Em
um estudo publicado recentemente
na revista Oncotarget, pesquisadores do A.C. Camargo Cancer Center
descreveram um conjunto de 26 genes com potencial para se tornarem
biomarcadores de agressividade para um subtipo de câncer de mama conhecido como
carcinoma ductal in situ (DCIS, na sigla em inglês).
O
trabalho teve apoio da FAPESP e
foi coordenado pela pesquisadora Dirce Carraro, do Laboratório de Genômica e
Biologia Molecular.
“Se
confirmada por novos estudos, a descoberta ajudará a personalizar o tratamento
da doença, livrando pacientes com lesões consideradas indolentes de abordagens
clínicas mais agressivas, como cirurgia e radioterapia”, afirmou Carraro.
Conforme
explicou a pesquisadora, são classificados como ductal in situ os
casos em que as células tumorais, de origem epitelial, ainda estão confinadas
dentro dos ductos lactíferos – canais pelos quais o leite escoa durante o
período de amamentação. Atualmente, não há biomarcadores capazes de predizer
quais dessas lesões têm de fato potencial para se transformar em doença
invasiva capaz de alcançar os tecidos adjacentes e causar metástase e quais
delas podem permanecer relativamente estáveis e indolentes ao longo da vida,
sem representar uma ameaça à vida da paciente.
De
maneira geral, os DCIS são considerados pouco agressivos, sendo que 98% das
pacientes diagnosticadas e tratadas da forma convencional não apresentam
recidivas ou progressão da doença. O percentual das lesões que teriam risco de
progredir se fossem deixadas livres de tratamento é controverso e, na dúvida, o
consenso entre os médicos é submeter as pacientes diagnosticadas com esse
subtipo de câncer mamário aos tratamentos mais agressivos, que incluem cirurgia
para retirada da lesão e, em alguns casos, radioterapia.
Especialistas
estimam, porém, que para uma parcela significativa das mulheres o tratamento
poderia ser mais brando. Algumas poderiam até mesmo ficar livres de tratamento.
“Cerca
de 30% das lesões detectadas na mama atualmente são diagnosticadas como
carcinoma ductal in situ. A tendência é que esse número aumente à
medida que evoluem os métodos de diagnóstico, uma vez que são lesões pequenas e
não palpáveis, mas que podem ser identificadas durante o rastreamento. Por
isso, hoje, há um esforço para encontrar biomarcadores que ajudem na avaliação
do prognóstico e no planejamento da terapia”, explicou Carraro.
Metodologia
A
equipe do Laboratório de Genômica e Biologia Molecular tem estudado há cerca de
10 anos como a expressão dos genes está alterada nas lesões que se revelam
capazes de invadir os tecidos adjacentes ao ducto mamário. Em um trabalho publicado em
2008, o grupo de Carraro sugeriu que essa modificação na expressão gênica
ocorre antes mesmo da alteração morfológica, ou seja, antes que as células
tumorais consigam efetivamente sair de seu local de origem e invadir tecidos
vizinhos.
O
novo trabalho publicado na Oncotarget – com a colaboração de
pesquisadores do Hospital Sírio-Libanês e da Universidade de São Paulo (USP) em
Ribeirão Preto reforça essa hipótese e apresenta uma lista de 26 genes cuja
expressão, de maneira geral, está diminuída nas lesões consideradas mais
agressivas: AZGP1, CAMP, EDN1, EPOR, GRB10, INPP1, MAPK8, P4HB, RARRES3, ALSM1, ANAPC13, ARHGAP9, CHRNB1, CPN3, CTTNBP2NL, HLTF, LSM4, RABEPK, REC8, UTP20, CLNS1A, FCGR3A, POSTN, SAA1, SLC37A1 e TFF1.
Para
chegar a essas conclusões, o grupo avaliou a expressão gênica em 63 amostras
tumorais congeladas no Biobanco do A. C. Camargo Cancer Center. As amostras
foram divididas em três grupos, que mimetizavam os diferentes estágios de
progressão da doença.
O
estágio inicial era representado por amostras retiradas de lesões cujas células
tumorais ainda estavam totalmente confinadas no ducto mamário. O estágio mais
avançado era mimetizado por células malignas que já haviam escapado para os
tecidos adjacentes ao ducto. Já o intermediário era representado pelo chamado
“componente in situ” (as células tumorais presentes dentro do
ducto) de lesões que já haviam se tornado invasivas.
Por
métodos considerados abrangentes, como o microarray, a expressão de
mais de 5 mil genes foi comparada nos três grupos. “Vemos uma diferença grande
na expressão desses 26 genes quando comparamos o estágio inicial com o
intermediário. Porém, a diferença é pequena quando comparado o estágio
intermediário e o mais tardio. Isso reforça a ideia de que a mudança na
expressão dos genes antecede a mudança na morfologia”, afirmou Carraro.
O
grupo de Carraro acredita que esse painel de 26 genes representa uma assinatura
capaz de diferenciar os tumores que necessitam de tratamento mais invasivo. Um
novo estudo já está em andamento para avaliar a utilidade clínica desse achado
– desta vez com amostras tumorais colhidas para biópsia e, posteriormente,
armazenadas em parafina.
“Vamos
analisar apenas amostras de lesões puramente in situ, ou seja,
cujas células ainda estão confinadas dentro do ducto. É uma análise
retrospectiva e, portanto, sabemos qual foi o desfecho das pacientes que doaram
as amostras de tecido. O objetivo é descobrir se analisando a expressão desses
26 genes nas células tumorais conseguimos identificar os casos em que as lesões
se mostraram agressivas. Mas para isso precisaremos de um grande número de
amostras”, contou a pesquisadora.
Outros
estudos estão em andamento com o objetivo de esclarecer o papel funcional que
esses 26 genes desempenham no processo de invasão das células tumorais. Segundo
Carraro, dados preliminares dos ensaios funcionais com o gene ANAPC13 suportam
a hipótese de que ele pode ser um biomarcador de agressividade, dependendo de
seu nível de expressão e de sua localização nas células tumorais.
“Observamos in vitro que, quando sua expressão diminui no
citoplasma das células tumorais, aumenta a capacidade de invasão e migração da
célula”, contou.
