Novo método pode ajudar a prever casos de variantes da COVID-19 em populações jpa infectadas ou vacinadas

Luciana Constantino | Agência FAPESP  – Pesquisadores do Centro Conjunto Brasil-Reino Unido de Descoberta, Diagnóstico, Genômica e Epidemiologia de Arbovírus (CADDE) desenvolveram um método mais rápido e de menor custo para analisar dados sorológicos da população que pode contribuir com a avaliação e a previsão do comportamento epidemiológico da COVID-19.

Os cientistas demonstraram que a metodologia foi capaz de prever a transmissão da variante delta (detectada na Índia em 2020 e originalmente chamada B.1.617.2) no Brasil. Agora buscam validar o método como forma de fazer vigilância na população para novas variantes do SARS-CoV-2 e até mesmo para outros tipos de doença, auxiliando assim na rapidez da resposta.

O grupo usou amostras de bancos de sangue instalados em sete capitais – São Paulo, Rio de Janeiro, Manaus, Recife, Fortaleza, Curitiba e Belo Horizonte – para medir a quantidade de anticorpos do tipo imunoglobina G (IgG) da população fazendo ensaios de micropartículas de anti-S, ou seja, para detectar anticorpos capazes de se ligar à proteína Spike do coronavírus. Com isso, conseguiu relacionar a proteção da vacina a casos da variante delta e ao nível de mortalidade.

No começo da pandemia, estudos de soroprevalência foram importantes para estimar a proporção de pessoas infectadas. Mas eles acabaram perdendo relevância à medida que quase 100% da população brasileira e de outros países passaram a ter anticorpos contra o SARS-CoV-2, seja por meio da vacinação ou de infecção. Daí a importância de buscar novas formas de analisar o comportamento da doença, com possibilidade de prever número de casos por regiões para formulação de políticas públicas.

“Neste estudo, em vez de calcular a porcentagem da população com anticorpos, que foi quase 100%, analisamos a quantidade de anticorpos no sangue e conseguimos associar o nível deles à morbidade causada pela variante delta. Assim demonstramos o valor de coletar, analisar e compartilhar esse tipo de dado”, explica à Agência FAPESP o primeiro autor do artigo Lewis Buss, pesquisador do Imperial College London (Reino Unido) que foi aluno de pós-graduação no Instituto de Medicina Tropical da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP).

Os resultados do estudo, publicado na revista científica Vaccines, demonstraram que, durante a fase de crescimento de casos da variante delta no Brasil, a baixa incidência de registros de síndrome respiratória aguda grave (SRAG) foi fortemente correlacionada com os níveis de anticorpos medidos em doadores de sangue.

O risco de infecção pela variante demonstrou ser menor em pessoas que já haviam sido infectadas com o SARS-CoV-2 ou vacinadas – a imunidade híbrida (vacina mais infecção prévia) levou a uma proteção mais alta.

“A vacina é muito importante para aumentar a imunidade. Só a infecção não resolve. Vimos no estudo que a quantidade de anticorpos aumenta muito rápido logo após a primeira dose da vacina em cidades que tiveram uma epidemia maior na primeira onda de COVID-19, como Manaus e Fortaleza. Já a segunda dose teve um efeito maior nas capitais com epidemia tardia, como Curitiba e Rio de Janeiro. Como a população já estava mais protegida, isso ajuda a explicar o porquê de a variante delta não ter entrado no Brasil de maneira tão efetiva como vinha acontecendo em outros países”, explica a professora Ester Sabino, da FM-USP, uma das autoras do estudo e responsável pelo CADDE no Brasil.

Sabino esteve à frente do primeiro sequenciamento de SARS-CoV-2 no país, em março de 2020, e dos primeiros casos da variante gama, surgidos em Manaus cerca de um ano depois (leia mais em: agencia.fapesp.br/32637/ e agencia.fapesp.br/35290/).

Por sua trajetória, a professora foi homenageada, dando nome ao Prêmio Ester Sabino para Mulheres Cientistas, concedido neste ano pela primeira vez pelo governo do Estado de São Paulo (leia mais em: agencia.fapesp.br/37931/).

Além de apoiar o CADDE, a FAPESP deu suporte à pesquisa por meio de bolsa para o doutorando Carlos Augusto Prete Júnior, da Escola Politécnica da USP. O trabalho teve apoio também do Instituto Todos pela Saúde.

Marcador

O estudo mostrou que, impulsionada pela vacinação, que começou no Brasil em janeiro de 2021, a quantidade média de anticorpos cresceu 16 vezes durante o período analisado – entre março e novembro daquele ano. Entre os residentes na faixa etária elegível para doação de sangue (15 a 69 anos), a cobertura com a primeira dose atingiu mais de 75% em todas as cidades até o final do período da pesquisa. A cobertura com a segunda dose também foi alta.

“Procuramos um marcador que pudesse facilitar e ser usado de forma rotineira para inferir como estava a proteção da vacina na população. Em epidemias, temos de usar ferramentas simples, que possam dar respostas rápidas. Os testes em toda a população são caros e difíceis de fazer”, complementa Sabino.

Trabalhos anteriores haviam demonstrado que os níveis de anticorpos neutralizantes são altamente preditivos de proteção contra infecção sintomática por SARS-CoV-2. Porém, para detectar esses anticorpos, que efetivamente impedem o vírus de entrar na célula humana, são necessários testes complexos e caros. Nem todos os anti-S são necessariamente neutralizantes, mas neste estudo os pesquisadores detectaram que níveis altos de anti-Spike podem prever uma menor incidência de casos graves provocados por uma nova variante introduzida em uma população soropositiva. Eles usaram testes semiquantitativos, que fornecem uma estimativa da quantidade de anticorpos de um paciente produzidos contra a infecção pelo SARS-CoV-2.

A partir daí, o grupo conduziu diferentes tipos de análises com amostras coletadas em 2021, quando as variantes gamma, delta e ômicron foram sucessivamente substituindo uma a outra. Foram avaliados até que ponto a vacinação e a infecção prévia contribuíram para os níveis de IgG anti-S da população e o grau em que essas variáveis previam a incidência de casos graves de COVID-19 causados pela delta.

Os testes foram realizados em 850 amostras por mês. A partir da segunda semana de cada mês, houve seleção de amostras entre todas as doações ou dentro dos bairros das capitais pesquisadas para obter representatividade. Foram aplicados imunoensaios de micropartículas quimioluminescentes que detectam os anticorpos IgG contra a proteína Spike do SARS-CoV-2. Os dados para as doses de vacina administradas foram retirados do OpenDataSUS.

Para chegar aos números de COVID-19, houve a consulta a três fontes – registros de síndrome respiratória aguda grave e óbitos do SIVEP-Gripe; total de casos confirmados de COVID-19 pelo Ministério da Saúde e a série temporal da positividade do teste SARS-CoV-2 em uma rede de farmácias da cidade de São Paulo.

Foram utilizados ainda metadados de todos os genomas do vírus depositados na plataforma Gisaid entre março de 2020 e o mesmo mês de 2022 nos sete Estados.

Contexto

As capitais analisadas registraram momentos distintos da epidemia. A taxa cumulativa de ataque (inferida por meio de soroprevalência) em dezembro de 2020, antes da segunda onda provocada pela variante gama e ainda sem campanhas de vacinação no Brasil, variou de 20,3%, em Curitiba (PR), a 76,3% em Manaus (AM).

Enquanto todas as cidades tiveram um grande pico dominado por gama em casos e mortes, o período seguinte, com a variante delta, não foi marcado pelas mesmas características, quando a incidência de casos e óbitos foi baixa em Manaus, Fortaleza (CE) e Recife (PE) e caiu em Belo Horizonte (MG) e São Paulo.

Já em relação à ômicron, houve pico variável no número de casos, com crescimento em todas as cidades, mas em relação a mortes a variação foi de 3,7% no período. A exceção foi Fortaleza, onde se observou uma elevação de registros de síndrome respiratória aguda grave atribuíveis à variante.

Por isso, o estudo apontou que os anticorpos adquiridos por meio de infecção e ou vacinação foram suficientemente altos no Brasil para evitar um impacto significativo na saúde pública pela entrada de novas variantes naquele momento.

Os dados do trabalho são abertos e podem ser acessados na plataforma GitHub.

O artigo Predicting SARS-CoV-2 Variant Spread in a Completely Seropositive Population Using Semi-Quantitative Antibody Measurements in Blood Donors pode ser lido em: www.mdpi.com/2076-393X/10/9/1437/htm.

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FAPESP-Ciência SP | Impressão de células cerebrais

 

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Biomarcadores - Panorama molecular abrangente da resistência ao cetuximabe em linhagens celulares de câncer de cabeça e pescoço

André Julião | Agência FAPESP– Um grupo que reúne pesquisadores do Brasil e de Portugal desvendou as alterações moleculares que indicam a resistência de tumores de cabeça e pescoço ao cetuximab, uma das poucas terapias aprovadas para esse tipo de câncer. Cerca de 60% dos pacientes não respondem bem ao tratamento.

Com os resultados, publicados na revista Cells, espera-se que os médicos possam em breve prever quais pacientes responderão ou não ao tratamento, considerado de alto custo. Baseados nos resultados, os pesquisadores sugerem ainda testar combinações do cetuximab com outros fármacos, a fim de reverter a resistência ao agente.

“O tratamento para os tumores de cabeça e pescoço tem evoluído relativamente pouco e evolve ainda basicamente cirurgia, radioterapia e quimioterapia. O cetuximab é revolucionário, por ser uma terapia específica para um receptor celular bastante alterado nesses tumores, conhecido pela sigla EGFR”, explica Rui Manuel Reis, pesquisador do Hospital de Amor – anteriormente conhecido como Hospital do Câncer de Barretos – e da Universidade do Minho, em Portugal.

Até então, não se sabia o que causava a resistência ao medicamento em uma parcela dos pacientes com tumores de cabeça e pescoço. Esse é um fator decisivo na decisão sobre como tratá-los. Além disso, a incapacidade de prever o sucesso do tratamento de alto custo faz com que ele não seja incluído no rol de medicamentos cobertos pelo Sistema Único de Saúde (SUS) para esse tipo de câncer.

O cetuximab, porém, é utilizado de forma personalizada para tratar o câncer colorretal metastático, uma vez que existem testes genéticos para as mutações nos genes KRAS, NRAS e BRAF que predizem a resistência ao medicamento. A droga somente é administrada aos pacientes com potencial de responder de forma positiva.

O estudo publicado agora abre caminho para o desenvolvimento de abordagens personalizadas também para tumores de cabeça e pescoço.

“Analisamos linhagens resistentes – em nível de DNA, RNA e proteínas – e encontramos alguns biomarcadores que foram bastante expressos, como a proteína mTOR. Nossa proposta é também usar regimes de combinação do cetuximab com fármacos que inibam essas proteínas expressas, revertendo esse fenótipo de resistência”, conta Izabela Faria Gomes, que realizou o trabalho durante doutorado no Hospital de Amor com bolsa da FAPESP.

Atualmente, existem inibidores específicos da proteína e da via mTOR disponíveis no mercado. Dessa forma, a proteína que é expressa na linhagem resistente poderia ser inibida em regimes de combinação com outros fármacos que atuam sobre outras proteínas da mesma via de sinalização celular.

Linhagens resistentes

Para descobrir os mecanismos de resposta ao fármaco que podem estar ocorrendo, o grupo de Barretos desenvolveu um modelo in vitro para mimetizar a resistência que ocorre nos tumores dos pacientes.

Uma linhagem de tumor de cabeça e pescoço inicialmente sensível ao medicamento foi cultivada em laboratório e “bombardeada” por um ano com o cetuximab. As células que sobreviveram, ou seja, que desenvolveram resistência, foram então analisadas pelos pesquisadores por meio de diversas ferramentas moleculares para que se pudesse entender o que as tornava diferentes.

“Fizemos uma pressão seletiva nessa linhagem de tumor. À medida que ficava mais tempo exposta ao medicamento, ela se tornava mais resistente. Todas as alterações moleculares foram ficando mais visíveis”, relata Renato da Silva Oliveira, pesquisador que desenvolveu o método durante seu doutorado no Centro de Pesquisa em Oncologia Molecular do Hospital de Amor, sob orientação de Reis.

O modelo de resistência criado pelos pesquisadores está no momento sendo aperfeiçoado em parceria com o Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (Ipen) e com a Universidade do Alabama, nos Estados Unidos.

Futuramente, pode dar origem a um teste específico para detectar a resistência dos tumores de cabeça e pescoço à droga. Caso evolua para essa fase, o estudo poderá ser realizado em parceria com o A.C. Camargo Cancer Center, em São Paulo, onde alguns pacientes são tratados com o cetuximab.

O próximo passo da pesquisa é validar os achados em modelos animais e em pacientes refratários à terapia com cetuximab. Além disso, em estudos futuros, poderão ser testados regimes de combinações entre cetuximab e outros agentes terapêuticos.

O artigo Comprehensive Molecular Landscape of Cetuximab Resistance in Head and Neck Cancer Cell Lines pode ser lido em: 

 https://www.mdpi.com/2073-4409/11/1/154/htm#B14-cells-11-00154

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NOVO CENTRO UNE ACADEMIA SOCIEDADE CIVIL E GESTORES PÚBLICOS NA BUSCA DE SOLUÇÕES BASEADAS NA NATUREZA

André Julião | Agência FAPESP– O BIOTA Síntese – Núcleo de Análise e Síntese de Soluções Baseadas na Natureza reunirá nos próximos cinco anos cientistas, gestores públicos e organizações da sociedade civil com o objetivo de criar soluções baseadas na natureza para problemas socioambientais, como enchentes, polinizadores para a agricultura e doenças infecciosas transmitidas entre animais e humanos.

Sediado no Instituto de Estudos Avançados da Universidade de São Paulo (IEA-USP), o Centro de Ciência para o Desenvolvimento (CCD) da FAPESP foi lançado oficialmente nesta quarta-feira (18/05), em evento on-line.

“Essa é uma oportunidade de aliar boa pesquisa com o retorno para a sociedade, uma vez que estamos lidando com problemas de impacto socioambiental, ou seja, de interesse social direto”, disse Jean Paul Metzger, professor do Instituto de Biociências (IB-USP) e diretor do novo centro.

Formado por 27 instituições, entre universidades, secretarias estaduais e organizações não governamentais, o BIOTA Síntese pretende dar respostas a desafios da agricultura sustentável, segurança hídrica e controle de zoonoses.

“O programa Ciência para o Desenvolvimento visa criar e apoiar núcleos de pesquisa orientados a problemas do Estado de São Paulo, que na maioria das vezes tem composição multidisciplinar, embora tenham um foco central de interesse. O BIOTA Síntese exemplifica bem a dinâmica desse programa, porque está focado na interação do meio ambiente com a saúde, a agricultura sustentável e o ser humano”, explicou Marco Antonio Zago, presidente da FAPESP, durante a abertura do evento.

Segundo Metzger, que também coordena o Programa BIOTA-FAPESP, o centro pretende preencher duas grandes lacunas. Uma mais científica, relacionada à síntese de dados e voltada a prover evidências que darão suporte a políticas públicas, e outra de implementação desse conhecimento. “A ideia é tanto organizar essa ciência, de forma que ela se torne mais útil, quanto pensar nos instrumentos de implementação”, disse.

O BIOTA Síntese conta com uma equipe multidisciplinar, dividida em temas de interesse: agricultura e serviços ecossistêmicos; restauração e economia de base florestal; regulação de zoonoses; cidades, saúde e adaptação; coprodução de políticas públicas.

“Existe nesse programa uma expectativa muito grande da Secretaria de Infraestrutura e Meio Ambiente. Todo esse trabalho tem como meta a melhoria, o aperfeiçoamento das políticas. Estamos muito contentes de participar desse projeto e à disposição para o que for necessário para poder contribuir da melhor forma possível para que esse programa tenha os melhores resultados”, disse o secretário de Infraestrutura e Meio Ambiente, Fernando Chucre.

Outras secretarias envolvidas no projeto são as estaduais de Saúde e de Agricultura e Abastecimento, além da Secretaria Municipal do Verde e Meio Ambiente da cidade de São Paulo. Somam-se à USP as universidades estaduais Paulista (Unesp) e de Campinas (Unicamp) e as federais de São Carlos (UFSCar) e do ABC (UFABC).

Políticas públicas

Para o diretor do IEA-USP, Guilherme Ary Plonski, o BIOTA Síntese favorecerá novas ideias e será um espaço de convívio, confronto e interação entre as diversas áreas.

“O BIOTA Síntese é um cluster de entidades de diversas extrações que se juntou para tratar da causa que mobiliza boa parte da humanidade – a da sustentabilidade. De modo que possamos deixar para as futuras gerações um mundo pelo menos não pior que o que recebemos, mas desejavelmente melhor”, afirmou.

Luís Fernando Guedes Pinto, diretor de Conhecimento da Fundação SOS Mata Atlântica, enfatizou a importância de engajar a sociedade civil organizada desde a elaboração do núcleo, o que deve agilizar a formulação de políticas públicas baseadas no melhor conhecimento existente.

“Existe um descompasso entre a produção de conhecimento e a formulação e implementação de políticas públicas. Temos que diminuir essa distância entre ciência e políticas públicas e esse projeto é desenhado nessa perspectiva, de procurar as perguntas de maneira participativa, de construir as soluções e conduzir grupos de pesquisadores de alto nível para poder responder a essas perguntas”, ressaltou.

O BIOTA Síntese já trabalha junto ao governo do Estado de São Paulo no Plano de Ação Climática, que entre outras metas pretende restaurar 1,5 milhão de hectares de florestas até 2050. O plano será apresentado na Conferência das Nações Unidas sobre Mudanças Climáticas (COP27), que ocorrerá em novembro, no Egito.

O evento de lançamento pode ser assistido em: https://youtu.be/ZJpMdZkzVxM.

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PEPTÍDEO CRIADO POR GRUPO BRASILEIRO RETARDA AVANÇO DO MELANOMA EM TESTES COM ANIMAIS

Luciana Constantino | Agência FAPESP  – Pesquisa publicada na revista Scientific Reports mostra que um peptídeo (molécula derivada de uma proteína) desenvolvido por cientistas brasileiros, chamado Rb4, foi eficaz no combate à progressão do câncer em modelo animal – especialmente melanoma grave –, sendo um agente promissor para o tratamento de tumores resistentes a drogas.

Em fase pré-clínica, in vitro e in vivo, o trabalho forneceu evidências de que o Rb4 desencadeia necrose em células de melanoma murinas (de camundongos). Além disso, o composto inibiu a viabilidade de linhagens celulares do câncer humano. Essas células tumorais perdem a integridade da membrana plasmática e as mitocôndrias (organelas que geram a energia celular) ficam dilatadas. Os cientistas, porém, ainda não têm claro como essa necrose é desencadeada.

Nos animais, o peptídeo reduziu a metástase pulmonar e retardou o crescimento do melanoma subcutâneo. Os resultados sugerem que o Rb4 atua diretamente no tumor, induzindo a expressão de dois padrões moleculares associados ao dano, chamados DAMPs, que desencadeiam um efeito imunoestimulador durante a morte celular de melanoma.

“Fazemos ciência básica em busca de novas moléculas. Neste estudo, o Rb4, que deriva de proteína proteolipídica 2 [PLP2], apresentou preferência por causar um tipo específico de morte celular, a necrose, especialmente em melanoma. Mas não está claro como essa necrose ocorre e se desenvolve. O artigo dá alguns indícios da composição morfológica e dos efeitos finais do contato com o peptídeo”, diz à Agência FAPESP Fabrício Castro Machado, um dos autores do artigo.

Machado fez parte do grupo da Unidade Experimental de Oncologia, do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), e é pesquisador da Recepta Biopharma (ReceptaBio), uma empresa brasileira de biotecnologia voltada ao estudo e ao desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento do câncer. Daí o nome do peptídeo “Rb”.

Com o apoio da FAPESP, a pesquisa começou a ser desenvolvida pelo grupo do professor da Unifesp Luiz Rodolpho Travassos, que faleceu em 2020 e é homenageado no artigo.

Travassos publicou mais de 260 artigos, sendo parte deles ligada a estudos sobre atividades biológicas de peptídeos e peptidases (enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas) em doenças infecciosas e câncer. Esse interesse o aproximou, em 2008, da ReceptaBio, que tem como diretor-presidente José Fernando Perez, ex-diretor científico da FAPESP (entre 1993 e 2005).

“O professor Travassos identificou várias sequências de pequenas moléculas, peptídeos bioativos baseados em anticorpos desenvolvidos pela ReceptaBio. O Rb4 foi também identificado durante esse processo de busca por novas moléculas, embora não derive de anticorpos. Temos uma outra, o Rb9, em processo de estudo mais avançado, com várias publicações e patentes, no entanto, ainda em fase pré-clínica”, explica a cientista Alice Santana Morais, analista de Pesquisa e Desenvolvimento da empresa e autora correspondente do artigo.

Em 2016, os cientistas descreveram as estruturas do peptídeo Rb9 e seus mecanismos de ação na inibição também de células de melanoma. Em publicação mais recente, de 2020, o avanço das pesquisas indicou um efeito imunomodulador do Rb9 no controle da progressão tumoral.

“Seja na academia ou em empresas como a ReceptaBio, é preciso agregar esforços para fazer pesquisa. Buscamos parcerias para ajudar a alavancar o processo de desenvolvimento dos fármacos, que é demorado, minucioso e exige discussão, detalhes e troca de experiências”, diz Morais.

Caminhos promissores

Novos tratamentos têm sido usados nos últimos anos contra vários tipos de câncer, entre eles a quimioterapia baseada em peptídeos. Essas moléculas despertam interesse em decorrência de algumas vantagens, como a capacidade de atingir especificamente células tumorais e a baixa toxicidade em tecidos normais. Podem ser usadas em terapias baseadas apenas em peptídeos ou conjugadas com outros tipos de medicamento, com aplicação como reagentes celulares, ligantes e vacinas, por exemplo.

Na pesquisa para avaliar o efeito antitumoral de Rb4, o grupo de cientistas investigou o crescimento e a morfologia em células de melanoma (B16F10-Nex2) cultivadas. O peptídeo foi capaz de interferir na morfologia, replicação e associação do melanoma.

Isso porque as células tratadas com Rb4 não se replicaram e formaram aglomerados rapidamente – fenômeno não observado no grupo-controle. Após 24 horas de incubação, as células também perderam sua morfologia natural.

Além disso, Rb4 reduziu o número de nódulos metastáticos pulmonares no modelo de melanoma singênico (animais gêmeos). Esse resultado foi detectado após células do câncer terem sido injetadas por via intravenosa nos camundongos. Eles receberam tratamento de cinco injeções do peptídeo (300 microgramas/por animal) em dias alternados, o que atrasou o crescimento tumoral em até 40 dias.

A taxa de sobrevivência dos camundongos tratados com Rb4 foi maior do que a de grupos-controle, aumentando a sobrevida em mais de 25% e em até dez dias.

O melanoma tem origem nas células que produzem a melanina, substância que determina a cor da pele, podendo aparecer em várias partes do corpo humano. Embora o câncer de pele seja o mais frequente no Brasil, correspondendo a cerca de 30% dos tumores, o melanoma representa 3% das neoplasias malignas. No entanto, é o tipo mais grave devido à alta possibilidade de provocar metástase, ou seja, de se disseminar por outros órgãos.

Segundo estimativas do Instituto Nacional de Câncer (Inca), são cerca de 8.400 novos casos ao ano. Em 2019, foram 1.978 mortes.

O artigo PLP2-derived peptide Rb4 triggers PARP-1-mediated necrotic death in murine melanoma cells pode ser lido em: www.nature.com/articles/s41598-022-06429-8.

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Grupo da USP cria o primeiro banco de dados genômicos de bactérias multirresistentes

Karina Toledo | Agência FAPESP– Com o objetivo de contribuir para o monitoramento e o controle de bactérias multirresistentes, pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) e colaboradores criaram a plataforma One Health Brazilian Resistance (OneBR), que reúne dados epidemiológicos, fenotípicos e informações genômicas de microrganismos classificados pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como de “prioridade crítica”, ou seja, aqueles contra os quais se necessita buscar urgentemente novos antibióticos porque os atualmente disponíveis perderam efeito.

Até o momento, o banco conta com dados de aproximadamente 500 patógenos humanos e outros 200 devem ser adicionados em breve. A iniciativa tem apoio da FAPESP, do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e da Fundação Bill e Melinda Gates (leia mais em: agencia.fapesp.br/29415/).

“E a plataforma não é restrita a bactérias que infectam seres humanos. A iniciativa incorpora também a área veterinária, ou seja, agentes infecciosos de animais de criação ou domésticos; e também a microbiologia ambiental e dos alimentos. Nos baseamos no conceito de One Health [saúde única, que propõe a interconexão entre saúde humana, dos animais e do ambiente que os rodeia]”, diz à Agência FAPESP Nilton Lincopan, professor do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB-USP) e coordenador do projeto.

Outra perspectiva do grupo é incluir dados coletados por colegas latino-americanos. “Estamos conversando com pesquisadores de Chile, Argentina, Uruguai, Equador, entre outros. Seria mais interessante monitorar bactérias em nível continental, pois há grande circulação de pessoas e animais entre os países. A plataforma é como lego. Construímos a base e, a partir disso, as possibilidades são infinitas”, afirma Lincopan.

O acesso ao material é gratuito, on-line e não requer cadastro ou autorização. Basta entrar no site e navegar. Entre as informações disponíveis estão: o local em que o patógeno foi isolado (com dados de geolocalização do hospital ou serviço de saúde), dados clínicos do paciente (se a bactéria foi isolada da pele ou do sangue, por exemplo; em que data; que tipo de doença causou; quais medicamentos foram administrados; se o paciente foi hospitalizado etc.), dados epidemiológicos (número de casos registrados e distribuição geográfica, por exemplo) e a sequência completa do genoma bacteriano, com destaque para os principais genes de resistência e virulência – informações que podem ajudar o médico a escolher um antibiótico que tenha eficácia.

Todos os genomas inseridos na base de dados foram sequenciados pela equipe de Lincopan. Os isolados bacterianos enviados por colaboradores de todo o Brasil estão armazenados em um biorrepositório sediado na USP.

“Vamos supor que uma bactéria multirresistente seja detectada em um paciente de Recife. O profissional de saúde busca na plataforma e descobre que esse mesmo clone foi isolado em um hospital de São Paulo no ano anterior. Ele poderá perguntar se o paciente esteve internado nesse hospital e, em caso positivo, avisar a instituição sobre a disseminação e a possível origem do patógeno”, exemplifica o pesquisador.

O big data reunido na plataforma pode ser útil não apenas para médicos e equipes de vigilância sanitária, como também para veterinários, biólogos, engenheiros ambientais e pesquisadores ligados à área de biotecnologia, avalia Lincopan.

“É possível, por exemplo, buscar marcadores moleculares que possibilitem o desenvolvimento de kits para diagnóstico. Outra aplicação que estamos explorando, com colegas da área de inteligência artificial [IA], é a automatização do antibiograma com base nos dados genômicos”, conta.

Como explica o pesquisador, o antibiograma é um teste que se faz para descobrir a quais antibióticos uma bactéria é suscetível. Hoje a técnica envolve o cultivo in vitro do microrganismo, em um processo que leva até 48 horas. Com o dado genômico e técnicas de IA, seria possível obter essa informação no mesmo dia do diagnóstico.

Desafio global

A OMS divulgou em 2017 a primeira lista de “agentes patogênicos prioritários” resistentes aos antibióticos – um catálogo de 12 famílias de bactérias que representam a maior ameaça para a saúde humana. A lista foi elaborada numa tentativa de orientar e promover a pesquisa e o desenvolvimento de novos antibióticos, como parte dos esforços para enfrentar a crescente resistência global aos medicamentos antimicrobianos.

A lista da OMS é dividida em três categorias de acordo com a urgência em que se necessitam novos antibióticos: prioridade crítica, alta ou média.

O grupo mais crítico de todos inclui bactérias multirresistentes, que são particularmente perigosas em hospitais, casas de repouso e entre os pacientes cujos cuidados exigem processos invasivos, como ventilação mecânica e cateteres intravenosos. Entre elas estão Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacterales (incluindo Klebsiella pneumoniae, E. coli, Serratia marcescens  e Proteus spp). São patógenos que podem causar infecções graves e se tornaram resistentes a um grande número de antibióticos, incluindo carbapenemas e cefalosporinas de terceira geração – os melhores antibióticos disponíveis para tratamento de bactérias multirresistentes.

O segundo e terceiro nível da lista – as categorias de prioridade alta e média – contêm outras bactérias que são cada vez mais resistentes aos fármacos e provocam doenças comuns, como gonorreia ou intoxicação alimentar causada por Salmonella.

Uma das primeiras análises de dados genômicos nacionais contidos na plataforma foi liderada pela pós-doutoranda do ICB-USP Bruna Fuga. Os resultados foram publicados na revista Microbiology Spectrum, da Sociedade Americana de Microbiologia. O estudo faz um alerta sobre a rápida disseminação e adaptação de clones internacionais de E. coli, que apresentam a convergência de um amplo resistoma (conjunto de genes de resistência aos antimicrobianos) e viruloma (conjunto de genes de virulência), na interface humana-ambiental-animal no Brasil, o que prospectivamente será um desafio de saúde única para um cenário pós-pandemia.

Para mais informações sobre a plataforma OneBR e sobre os estudos já publicados com base nos dados cadastrados acesse: onehealthbr.com/.

O artigo WHO Critical Priority Escherichia coli as One Health Challenge for a Post-Pandemic Scenario: Genomic Surveillance and Analysis of Current Trends in Brazil pode ser acessado em: journals.asm.org/doi/epub/10.1128/spectrum.01256-21.

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ESTUDO PROPÕE ENVOLVER JOVENS NO MAPEAMENTO DE RISCO E NA PREVENÇÃO DE DESASTRES AMBIENTAIS

Luciana Constantino | Agência FAPESP  – O Brasil registrou neste início de 2022 uma série de desastres ambientais em vários Estados. Vão desde chuvas intensas, com inundações e deslizamentos de terra e mortes em Minas Gerais, Bahia, Rio de Janeiro e São Paulo, até secas drásticas, como no Rio Grande do Sul. Porém, apenas 6,1% dos 5.568 municípios têm algum tipo de plano voltado para a redução de riscos e de impactos desses desastres, segundo a Pesquisa de Informações Básicas Municipais, do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE).

Estudo publicado na revista Disaster Prevention and Management pode contribuir com programas futuros de prevenção a esses tipos de ameaças. No trabalho, que recebeu o apoio da FAPESP, os pesquisadores desenvolveram uma metodologia de mapeamento de riscos, com a participação de moradores, principalmente jovens, para prevenir os efeitos de inundações, alagamentos, deslizamentos e chuvas intensas.

O objetivo do estudo foi construir um mapeamento participativo com estudantes do ensino médio para que suas propostas fossem consideradas na agenda de redução de riscos de desastres. Participaram 22 alunos matriculados entre 2019 e 2021 na escola estadual Monsenhor Ignácio Gioia, no município de São Luiz do Paraitinga (SP). Também envolveu o Programa de Pós-Graduação em Desastres Naturais oferecido pela Universidade Estadual Paulista (Unesp) em parceria com o Centro Nacional de Monitoramento e Alertas de Desastres Naturais (Cemaden).

A cidade, um importante destino turístico da região do Vale do Paraíba principalmente por seu centro histórico tombado como Patrimônio Cultural Nacional e por suas festas tradicionais, como a Folia do Divino e o Carnaval de Marchinhas, foi parcialmente destruída por uma enchente em 2010. À época, o nível da água chegou a atingir 12 metros de altura em alguns trechos do município. Depois do processo de reconstrução, houve uma série de investimentos, além da realização de desassoreamento do rio e obras de contenção de encostas.

“O terceiro degrau da igreja matriz era, até então, considerado o limite de onde chegavam as águas transbordadas do rio Paraitinga. No réveillon de 2009 para 2010, a enchente cobriu a igreja e derrubou casarões históricos. Apesar da destruição, não houve mortos, em parte, graças ao trabalho de resgate de praticantes de rafting que moravam na cidade. Eles passaram a madrugada fazendo mais de 400 resgates antes que os órgãos de emergência chegassem ao local. Isso mostra a importância da participação da população”, diz o sociólogo Victor Marchezini, pesquisador do Cemaden e orientador do trabalho.

À Agência FAPESP, Marchezini afirma que, depois de seu doutorado realizado logo após a enchente, em que analisou barreiras e desafios da participação local durante o processo de recuperação da cidade, detectou a necessidade de criar metodologias para envolver os moradores nas ações de prevenção.

“Se não há esse tipo de envolvimento, as respostas aos desastres acabam sendo improvisadas, as pessoas não estão preparadas. Usamos São Luiz do Paraitinga como um laboratório vivo, pensando em ações de prevenção”, completa o pesquisador.

No Brasil, pelo menos 8,3 milhões de moradores em 872 municípios vivem em áreas consideradas de risco, de acordo com o IBGE (Censo de 2010). Apesar de a Política Nacional de Proteção e Defesa Civil (PNPDEC, lei nº 12.608/2012) prever a participação da sociedade em ações de preparação, mitigação e recuperação voltadas à defesa civil, a legislação não cria mecanismos para incentivar esse envolvimento. No país, apenas 6,8% dos municípios informaram ter núcleos comunitários de proteção e defesa civil, de acordo com a pesquisa do IBGE.

Passo a passo

Os alunos envolvidos na pesquisa receberam capacitação e realizaram um mapeamento usando fotos de São Luiz do Paraitinga feitas por drones para identificar áreas propensas a inundações e a deslizamentos de terra.

Os estudantes foram estimulados a detectar grupos sociais que poderiam estar mais expostos a esses riscos. Encontraram, por exemplo, a própria escola estadual de ensino médio, uma unidade de educação fundamental e um asilo em locais vulneráveis. Com base no levantamento, traçaram no mapa da cidade as zonas inundáveis e de risco, usando também informações a respeito de áreas atingidas pela enchente em 2010.

“Esses jovens que participaram do mapeamento eram crianças naquele ano e não se lembravam de vários aspectos relacionados à inundação. Buscamos ferramentas para também fazer com que uma geração aprenda com a outra”, explica Marchezini.

A partir do mapeamento, os alunos fizeram um exercício para planejar rotas de fuga em caso de novos desastres. Em seguida, foram divididos em cinco grupos, sendo que cada um teve de propor e planejar medidas de redução de riscos de desastres, incluindo previsão de orçamento.

Para contribuir com recomendações e sugestões, as propostas dos grupos foram compartilhadas com a Defesa Civil local e com a organização não governamental Akarui, que desenvolve projetos com ênfase no envolvimento comunitário em São Luiz do Paraitinga.

O trabalho com os alunos foi conduzido pelo professor da escola estadual Daniel Messias dos Santos, um dos que assinam o artigo juntamente com o primeiro autor, o doutorando Miguel Angel Trejo-Rangel, do Instituto Nacional de Pesquisas Espaciais (Inpe).

Entre as ações sugeridas pelos estudantes estavam a criação de um comitê de comunicação pelos municípios da bacia hidrográfica do Paraitinga, que inclui São Luiz e Cunha, a realização de um planejamento territorial para evitar construções em áreas de risco, a criação de um aplicativo para comunicar ações de resposta e um plano de preparação direcionado aos moradores.

Os resultados foram apresentados em evento, realizado em outubro do ano passado, com a participação de alunos, além de representantes da prefeitura, Defesa Civil e órgãos envolvidos na área (assista ao vídeo aqui). Na ocasião, a prefeita Ana Lúcia Bilard Sicherle, que também ocupava o cargo no ano da enchente, falou da importância da fiscalização para evitar que áreas de risco voltem a ser ocupadas. “Hoje temos uma equipe de Defesa Civil mais forte, além de mais mecanismos de monitoramento”, afirmou.

Agora, a metodologia desenvolvida pelo grupo de pesquisadores será incluída no programa Cemaden Educação, que tem o objetivo de levar a escolas informações e projetos voltados ao desenvolvimento de uma cultura de percepção de riscos de desastres. O programa já foi reconhecido como prática inspiradora pela Convenção- Quadro das Nações Unidas sobre Mudanças Climáticas (UNFCCC, na sigla em inglês).

Pesquisas realizadas no Brasil e em outros países já relacionaram as mudanças climáticas à ocorrência de chuvas intensas (leia mais em agencia.fapesp.br/36627 e revistapesquisa.fapesp.br/risco-de-mais-desastres-naturais).

O próprio relatório do Painel Intergovernamental sobre Mudanças Climáticas das Nações Unidas (IPCC na sigla em inglês), divulgado no ano passado, alertava que chuvas fortes ficarão mais frequentes e intensas.

No cenário atual, em que o mundo se aqueceu 1 ºC na média global em relação ao chamado período pré-industrial, o volume de água das tempestades é 6,7% maior, podendo chegar a 30,2% no pior cenário (com aumento médio de 4 °C da temperatura da Terra).

O artigo Giving voice to the voiceless: connecting graduate students with high school students by incubating DRR plans through participatory mapping pode ser lido em: www.emerald.com/insight/content/doi/10.1108/DPM-03-2021-0100/full/html.

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Substância análoga ao canabidiol pode auxiliar tratamento quimioterápico previnindo dor neuropática

Maria Fernanda Ziegler |Agência FAPESP – Uma substância sintética análoga ao canabidiol previne o surgimento da dor neuropática, um efeito adverso relativamente comum de quimioterápico que pode, inclusive, levar à interrupção do tratamento clínico contra o câncer.

O estudo, publicado na revista  Neurotherapeutics , foi realizado com o paclitaxel, um quimioterápico amplamente utilizado e oferecido a pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento de diferentes tipos de câncer. Os resultados do estudo, realizado em camundongos, mostraram que, além de prevenir efeitos adversos e não causar dependência, a administração da substância análoga ao canabidiol combinada com o quimioterápico trouxe melhores resultados para o tratamento contra o câncer.

“O paclitaxel causa uma lesão neuronal, que normalmente está associada à dor neuropática. Estima-se que 80% dos pacientes que usam o paclitaxel venham a desenvolver esse tipo de dor crônica em menor ou maior grau. Portanto, é um problema clínico importantíssimo, pois nada funciona com esses pacientes para melhorar essa neuropatia. E, em muitos casos, o tratamento quimioterápico precisa ser interrompido”, explica  Thiago Mattar Cunha , pesquisador do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID) e um dos autores do estudo.

O CRID é um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) financiado pela FAPESP e sediado na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP). O estudo contou com o apoio da FAPESP por meio de um  projeto temático  e também do Instituto Nacional de Medicina Translacional (ICNT).

Denominada PECS-101, a substância tem estrutura parecida à do canabidiol, porém, com a adição de molécula de flúor. Isso confere à substância, de acordo com os cientistas, uma potência entre três e dez vezes maior que a do canabidiol. A molécula foi sintetizada por Raphael Mechoulam, químico e grande pesquisador da cannabis na Hebrew University, em Israel.

“Nosso grupo de pesquisadores da USP fez uma parceria com o Mechoulam e passamos a investigar os efeitos da substância. Somos detentores da patente internacional da PECS-101, que está licenciada para uma empresa americana. Portanto, continuamos nossos estudos sobre os seus efeitos, que não são financiados por esta empresa”, diz  Francisco Silveira Guimarães, professor da FMRP-USP e autor do estudo.

Ajuda no tratamento 

Antes de verificar se a PECS-101 prevenia a dor neuropática, os pesquisadores precisaram demonstrar em modelo animal que o paclitaxel a induzia. A partir daí, eles se aprofundaram no mecanismo da droga para que a dor neuropática nem sequer ocorresse.

“Observamos que o mecanismo de ação da droga ocorre via um receptor celular chamado PPARy, e não via os receptores de substâncias canabinoides endógenas, CB1 e CB2. Estudos anteriores já haviam demonstrado que drogas que agem com esse receptor têm efeito antitumoral e na dor neuropática”, explica Nicole Rodrigues da Silva, pesquisadora do Departamento de Farmacologia da USP em Ribeirão Preto e autora do estudo.

Para isso, os pesquisadores utilizaram camundongos geneticamente modificados. Eles foram desenvolvidos pela própria equipe de modo que não apresentassem os receptores. “Nos animais sem esse tipo de receptor, a PECS-101 não tinha efeito”, diz Silva.

Os receptores PPARy estão presentes em diferentes tipos de células. No estudo, os pesquisadores analisaram sua ação em células do sistema imune (macrófagos), por sua forte relação com a dor neuropática. “Os macrófagos são importantes para a dor neuropática causada pelo paclitaxel. Existe um mecanismo neuroinflamatório que está descrito e há evidências de que agonistas de PPARy têm um efeito anti-inflamatório. Além de algumas outras evidências de que o canabidiol possa agir via esses receptores”, afirma Cunha.

Mas era preciso demonstrar ainda que, além de prevenir a dor neuropática, a substância colaborava com o tratamento quimioterápico ou, pelo menos, não atrapalhava. “Para isso, realizamos outro experimento, desta vez com camundongos fêmeas com câncer de mama

induzido e vimos que a PECS-101 não só não interferia no efeito do paclitaxel, como também parecia melhorar o tratamento contra o câncer de mama. Confirmamos esse experimento em culturas de células humanas, obtendo o mesmo resultado positivo”, explica Silva.

O estudo também comprovou que, como o canabidiol, a PECS-101 não causa dependência.

Guimarães conta que já existe literatura científica sobre os potenciais efeitos antineoplásicos do canabidiol. “Portanto, não foi uma surpresa absoluta que a PECS-101 também tivesse essa propriedade. O que há de mais positivo é saber que previne a dor neuropática, ou seja, ela nem sequer chega a ocorrer e ainda ajuda no tratamento. Isso, sem dúvidas, traz esperanças para que o tratamento quimioterápico a partir do paclitaxel seja mais efetivo”, diz o pesquisador.

O artigo  The Cannabidiol Analog PECS-101 Prevents Chemotherapy-Induced Neuropathic Pain via PPARγ Receptors  (doi: 10.1007/s13311-021-01164-w), de Nicole Rodrigues Silva, Francisco Isaac Fernandes Gomes, Alexandre Hashimoto Pereira Lopes, Isadora Lopes Cortez, Jéssica Cristina dos Santos, Conceição Elidianne Aníbal Silva, Raphael Mechoulam, Felipe Villela Gomes, Thiago Mattar Cunha e Francisco Silveira Guimarães, pode ser lido em https://link.springer.com/article/10.1007/s13311-021-01164-w.

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Proteína que ajuda o vírus zika a entrar na célula pode ser alvo para novos antivirais

Luciana Constantino | AgênciaFAPESP – Pesquisa brasileira publicada na revista Brain, Behavior, and Immunity desvenda um dos mecanismos pelos quais o vírus zika causa complicações neurológicas em pacientes adultos e microcefalia em fetos. A descoberta abre a possibilidade para que novos estudos busquem medicamentos capazes de inibir o agravamento da doença.

No trabalho, que teve o apoio da FAPESP, os cientistas demonstraram uma correlação entre as complicações neurológicas do zika com níveis elevados de Gas6, uma proteína que ajuda o vírus a entrar nas células. Mostraram ainda que as principais fontes de Gas6 nesses casos são os monócitos periféricos, um grupo de células do sistema imunológico.

Em sua forma ativa, a Gas6 se liga a receptores da família TAM (Axl, Tyro3 e Mer) e, após a entrada nas células, é capaz de reprimir uma resposta inflamatória do organismo, facilitando a replicação viral e levando ao agravamento da infecção por zika.

“O próprio vírus induz a expressão de Gas6, que aparece em nível maior nos pacientes com a forma grave da doença. Esses níveis estão ligados ao aumento de supressores de sinalização de citocinas [SOCS-1], responsáveis pelo bloqueio das respostas antivirais de interferon tipo 1. Quanto mais potente esse mecanismo, pior o prognóstico do paciente”, explica o professor José Luiz Proença Modena, do Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (IB-Unicamp) e um dos orientadores do trabalho.

O estudo teve a participação de três grupos: o coordenado por Modena, que analisou amostras de soro de pacientes com zika, incluindo grávidas; o do professor Fábio Trindade Maranhão Costa, também do IB-Unicamp; e o de Jean Pierre Schatzmann Peron, do Departamento de Imunologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) e da Plataforma Científica Pasteur-USP (SPPU, na sigla em inglês), um instituto da Rede Pasteur constituído em parceria com a universidade, que fez testes em camundongos.

Parte dos pesquisadores integra a Rede Zika Unicamp, criada em 2016, após a epidemia no Brasil, para desenvolver pesquisas que contribuam com o enfrentamento dos graves impactos causados na saúde pública pelas doenças transmitidas pelo mosquito Aedes aegypti. Também teve a cooperação científica do Laboratório de Doenças Infecciosas A*Star, de Cingapura. Essa parceria já resultou em outros estudos publicados, como o que identificou um marcador para zika.

“A Rede Zika funcionou como um embrião desse tipo de parceria, que continua surgindo e se expandindo. Agregou pessoas competentes e com linhas complementares, unindo expertise, com resultados positivos. A atividade colaborativa contribui com a qualidade do trabalho”, afirma Costa.

Em 2015, o vírus zika se tornou um problema de saúde pública, começando na América do Sul e depois se espalhando para mais de 94 países. Descoberto pela primeira vez em 1947 em Uganda (África), não foi considerado uma ameaça à saúde humana até os surtos registrados nos anos 2000.

No Brasil, houve a notificação de aproximadamente 214 mil casos prováveis de zika em 2016. No ano seguinte, foram 17 mil registros, caindo para 8 mil, em 2018. De janeiro a maio deste ano, segundo o Ministério da Saúde, são 2.006 casos prováveis.

O aumento de registros de zika veio acompanhado do crescimento de microcefalia, um raro distúrbio neurológico no qual o cérebro do bebê não se desenvolve completamente. Somente em 2015 foram mais de 2.400 registros de microcefalia no país. Antes, entre 2010 e 2014, haviam sido notificados 781 casos em todo o período.

A epidemia de zika no Brasil ocorreu em regiões historicamente endêmicas para a dengue. Os dois vírus (ambos do gênero Flavivirus) têm o mesmo vetor de transmissão, o Aedes Aegypti, e os sintomas das doenças também são semelhantes (febre, dor de cabeça, vermelhidão nos olhos, dores nas articulações e manchas no corpo).

Apesar de a infecção por zika ser geralmente assintomática, dados recentes mostram a ligação entre a doença e o desenvolvimento de síndromes neurológicas, como a de Guillain-Barré, encefalite e meningite em adultos e malformações congênitas, como a microcefalia, em recém-nascidos. Ficou demonstrado que o vírus pode atravessar as barreiras cerebrais e placentárias, atingindo nesse caso os tecidos fetais.

Modena lembra que, para a dengue, já havia sido mostrado na literatura que o vírus pode interagir com Gas6 e usar esse mecanismo para entrar em fagócitos e se replicar. E agora a pesquisa desvendou o funcionamento em casos de zika.

Entendendo o caminho

Para correlacionar os níveis de Gas6 com as complicações neurológicas associadas ao zika, os pesquisadores analisaram o soro de pacientes (por meio de um teste imunoenzimático), incluídos em um estudo transversal realizado entre fevereiro de 2016 e junho de 2017 em diferentes hospitais da cidade de Campinas.

Foram avaliadas amostras de 57 pacientes com doença leve (chamados de não neuro), de 19 com complicações neurológicas após infecção por zika (neuro), de 14 com complicações neurológicas, mas sem ligação com a doença, e de 13 saudáveis. Os neuro apresentaram maiores níveis de Gas6, com aumento de supressores de sinalização de citocinas (SOCS-1).

Paralelamente a esses testes das amostras dos pacientes, o grupo orientado por Peron trabalhou com camundongos adultos imunocompetentes, ou seja, com sistema imune capaz de combater o vírus (linhagens C57BL/ 6 e SJL).

“Inoculamos o vírus já recoberto com Gas6 em animais prenhes e em animais adultos não prenhes. Nos adultos, a carga viral no primeiro dia após a infecção era muito maior em comparação aos animais que receberam o vírus sozinho, sem Gas6. O que mostra que a proteína ajuda na infecção. Já entre os filhotes houve um elevado número com malformação congênita, tinham cabeça e tamanho geral menores”, conta Lilian Gomes de Oliveira, primeira autora do artigo juntamente com João Luiz da Silva Filho.

Para conseguir se ligar aos receptores celulares, Gas6 precisa sofrer carboxilação, uma reação química que permite a interação com outras moléculas. Os pesquisadores então testaram in vitro o uso da droga varfarina e perceberam que ela foi capaz de inibir ou diminuir a replicação do vírus.

“Decifrando esse mecanismo abrimos a possibilidade de novas análises que permitam a intervenção por fármacos. Mostramos que o tratamento com varfarina em culturas de células é efetivo para a inibição da multiplicação do vírus. Não avaliamos se vai funcionar na clínica, mas é uma porta que se abre”, diz Modena.

À Agência FAPESP, Peron destaca que os resultados contribuem não só para uma melhor compreensão sobre a patogênese da infecção por zika e seus desfechos graves, como também abrem caminhos que podem mirar o Gas6 como uma ferramenta terapêutica. Atualmente, Peron coordena um projeto que estuda a imunopatogênese da COVID-19 em modelos experimentais, também apoiado pela FAPESP.

No total, o artigo publicado pelo grupo tem 46 autores e recebeu apoio da FAPESP por meio de diversos projetos (16/00194-8; 17/26170-0, 16/12855-9, 16/21259-0, 18/13866-0, 17/02402-0, 16/07371-2, 17/11828-0, 17/26908-0, 17/22062-9, 18/13645-3, 20/02159-0, 17/22504-1 e 20/02448- 2).

O artigo Gas6 drives Zika virus-induced neurological complications in humans and congenital syndrome in immunocompetent mice pode ser lido em www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889159121002981.

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Aplicativo possibilita monitorar remotamente pacientes com câncer

Fábio de Castro | AgênciaFAPESP – A startup WeCancer lançou em 2017 a primeira versão de um aplicativo para monitoramento remoto de pacientes com câncer. Por sua eficiência em aproximar as equipes médicas das pessoas em tratamento oncológico, a plataforma já conta com a adesão de diversos hospitais, possui mais de 2,5 mil usuários e realiza, em média, 800 atendimentos por mês.

Agora, a empresa acaba de ter um projeto aprovado pelo Programa FAPESP Pesquisa Inovativa em Pequenas Empresas (PIPE), com o objetivo de desenvolver uma modelagem preventiva em relação às hospitalizações, agregando ao aplicativo tecnologias de inteligência artificial e machine learning. Dessa forma, será possível aumentar o impacto da ferramenta no Sistema Único de Saúde (SUS), evitando hospitalizações desnecessárias e reduzindo custos de tratamento. De acordo com César Filho, cofundador e diretor executivo da empresa, os hospitais pagam uma mensalidade para dar acesso ao aplicativo para seus pacientes oncológicos. O monitoramento é feito a partir de dados inseridos pelos próprios pacientes na plataforma.

"Nossos produtos tecnológicos incluem o aplicativo, acessado gratuitamente pelos pacientes, e um dashboard por meio do qual os profissionais os acompanham. Além disso, a plataforma oferece uma área de gerenciamento de sintomas, outra de organização das jornadas de tratamento, além de uma com conteúdo informativo e um chat, por meio do qual o paciente consegue interagir diretamente com a equipe de enfermagem", explica.

No aplicativo, o perfil de cada paciente em tratamento de câncer inclui dados pessoais, medicamentos em uso e atividades cotidianas. Seus indicadores de saúde física e psicoemocional são transformados em gráficos acessados pelo médico, permitindo acompanhar o quadro clínico e a evolução do paciente durante o tratamento.

Segundo César, a WeCancer também possui sua própria equipe de coordenação de cuidado e navegação de pacientes, dirigida pelo oncologista Tiago Jorge, diretor-médico da empresa, que coordena uma equipe com psicólogo, enfermeiro, nutricionista, farmacêutico e pesquisadora clínica.

"Temos também uma unidade capaz de captar dados para transformá-los em informação e conhecimento, gerando inteligência para os hospitais parceiros, que podem utilizar esse recurso para otimizar suas linhas de cuidado", diz César.

Esse atendimento é um dos recursos utilizados para aprimorar a qualidade de vida do paciente. "Logo entendemos que não adiantaria ter apenas o software, porque muitas vezes o paciente tem uma náusea, por exemplo, e precisa de cuidado e orientação imediata", afirma.

Diferentes usuários

O fluxo de pacientes tem aumentado de forma incessante desde o lançamento do aplicativo. Só no mês de junho, por exemplo, foram feitos 1.100 atendimentos, segundo César, sendo que 600 foram realizados por meio do SUS. "Mais de 50% dos nossos usuários são do sistema público de saúde", relata César.

Segundo Lorenzo Cartolano, também cofundador e diretor financeiro da WeCancer, além do modelo de negócios com foco em hospitais, a empresa também tem uma vertente voltada para a indústria farmacêutica, que busca a plataforma para oferecê-la a seus clientes.

"Na unidade de negócios voltada para a indústria farmacêutica, operacionalizamos atendimentos especiais, envolvendo imunoterapia, por exemplo, ou trabalhamos com pesquisa clínica junto a parceiros de centros de pesquisas do país, que utilizam a plataforma para monitorar e engajar pacientes ao longo de ensaios clínicos", explica Cartolano.

Já no caso da unidade de negócios voltada aos hospitais, a empresa licencia o software e a equipe hospitalar pode utilizá-lo como canal de relacionamento com o paciente, ou pode escolher terceirizar o serviço de atenção, utilizando a equipe da WeCancer.

"Existe um custo para manter essa equipe própria, mas hoje, em função da concepção dos produtos e da tecnologia, conseguimos automatizar algumas partes do processo, a fim de ganhar eficiência e escala. Hoje, temos capacidade instalada para atender 1.600 pacientes ao mês", diz Cartolano. Entre as instituições que já utilizam a plataforma WeCancer estão os hospitais Israelita Albert Einstein, Beneficência Portuguesa, Municipal Vila Santa Catarina e o Instituto de Oncologia do Paraná. Na unidade de negócios com foco na indústria farmacêutica, o aplicativo também é utilizado pela Roche e pela AstraZeneca.

De acordo com Cartolano, que entrou como sócio investidor na WeCancer no início de 2017, o crescimento da empresa foi alavancado em 2018, quando a startup foi selecionada para fazer parte do hub de inovação do Hospital Israelita Albert Einstein, o Eretz.bio. Os empresários tiveram contato com mentores e receberam o primeiro aporte institucional.

"Nos inscrevemos para a incubadora de startups do Einstein e soubemos que eles estavam desenvolvendo uma solução semelhante. Em abril de 2018, nossa empresa foi incubada e a instituição encerrou o desenvolvimento de uma startup interna, com objetivo idêntico, para investir na nossa empresa", diz César.

Motivação pessoal

O pesquisador, que tem formação em biologia, e Cartolano, com formação em administração, contam que a empresa nasceu a partir de uma trágica experiência pessoal vivida por ambos: eles perderam suas mães para o câncer. Em 2014, César – criado em uma família pobre do interior de Minas Gerais – acompanhou de perto, durante 11 meses, o duro tratamento pelo SUS da genitora, que lutava contra um tumor no ovário.

"O tratamento era realizado em outra cidade e era preciso viajar 80 quilômetros. Muitas vezes eu não sabia o que deveria fazer se minha mãe apresentasse alguma reação adversa em casa", conta César.

Em contato com outros pacientes, o biólogo percebeu que isso é muito comum e, eventualmente, as viagens são muito mais longas entre a residência de um paciente do sertão e um hospital oncológico em uma capital, por exemplo.

"A pessoa vai ao médico local e ele envia o paciente de volta à capital. É um prejuízo de saúde enorme para as famílias. Uma tragédia, porque esse paciente recorre ao pronto-socorro e metade deles nem precisava estar lá. Essa é a história de milhões de pessoas", estima.

A partir dessa experiência, César começou a trabalhar para entender como levar o hospital para a casa do paciente. "Observei que, na maior parte do tempo, o paciente está em casa, sem acompanhamento médico. Ele desconhece os efeitos adversos, cai facilmente em fake news e a família acaba adoecendo junto", diz.

Foi quando, por meio de amigos em comum, ele conheceu Cartolano, que estava atuando no mercado financeiro e sabia como montar um negócio. O administrador, que também acabara de perder a mãe para um câncer de pâncreas, tornou-se sócio e fez o primeiro investimento na empresa, de R$ 80 mil.

"Eu nunca havia pensado em trabalhar com saúde, mas vivia uma história muito parecida com a do César, apesar do contexto diferente, em um hospital privado do Rio de Janeiro. Mas as dores eram muito parecidas e trabalhamos duro para fazer dessa história um negócio. A empresa nasceu do amor e da saudade, em homenagem às nossas mães", diz Cartolano. A premissa fundamental, segundo ele, era desenvolver uma tecnologia amigável, voltada para pacientes com pouca intimidade com a tecnologia e escolaridade baixa. Eles focaram na chamada patient centricity, que é uma maneira de observar toda a problemática da saúde pelo ângulo do paciente e não do sistema de saúde.

"Nosso objetivo no longo prazo é deixar de ser uma plataforma de terapia digital para ser uma plataforma de saúde. Isso é possível, pois há uma tendência muito forte na oncologia rumo aos medicamentos orais e subcutâneos e isso permite que os pacientes façam seu tratamento em casa – o que aumentará significativamente a relevância da nossa solução”, avalia.

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Físicos da Unicamp criam modelo para prever as mutações do SARS-CoV-2

José Tadeu Arantes | AgênciaFAPESP – As mutações do SARS-CoV-2 são um dos temas mais quentes do momento. As novas variantes do vírus estão fazendo com que a pandemia de COVID-19 recrudesça em lugares onde parecia controlada. E podem prolongar a fase crítica atual muito além do tempo esperado.

Um estudo, realizado no Instituto de Física Gleb Wataghin, da Universidade Estadual de Campinas (IFGW-Unicamp), modelou as mutações sofridas pelo SARS-CoV-2 durante seu processo de replicação e, por decorrência, a evolução genética do vírus ao longo da pandemia. Os dados foram publicados na revista PLOS ONE.

No artigo, os autores enfatizam o alerta já feito por outros cientistas: as populações que não estão sendo vacinadas e os grupos sociais que se recusam a receber a vacina favorecem o aparecimento de variantes. E, se esse problema não for resolvido urgentemente, a pandemia pode ter um novo pico em escala global.

“Como se sabe, os vírus são organismos muito simples, incapazes de se reproduzir por si mesmos. Para poderem replicar o seu RNA, precisam utilizar as células do hospedeiro. E, ao danificá-las, causam a doença. Ocorre que, durante o processo de replicação, erros de cópia são inevitáveis. Os organismos mais complexos possuem mecanismos para correção de erros. Mas os vírus não possuem. Caso algum desses erros proporcione uma vantagem ao vírus em termos de propagação, essa mutação passará a ter importância. E, eventualmente, poderá até predominar. Se a propagação ocorre sem freios, devido à não vacinação, as mutações tendem a acontecer cada vez mais e a se espalhar pelo globo”, diz o físico Marcus de Aguiar, professor do IFGW-Unicamp e coordenador do estudo.

Ao contrário do que dizem os negacionistas, não é a vacinação que favorece a mutação. Mas a falta dela, explica o pesquisador.

“Quando se vacina grande parte da população, o vírus para de circular. E, circulando menos, diminui a taxa de reprodução viral. E, portanto, a chance de aparecerem novas variantes.”

Os modelos tradicionais de epidemiologia enfocam os números de pessoas infectadas, suscetíveis e recuperadas ao longo do tempo. No estudo em pauta, o modelo incluiu a descrição do RNA do vírus. “Saber quão diferentes são os microrganismos em circulação em relação aos vírus originais é importante para entender o aparecimento de novas variantes. Também para estimar se, mesmo que já tenha sido infectada pelo vírus original, uma pessoa poderá vir a ser reinfectada pela variante. E, ainda, para prever se o novo patógeno poderá escapar ou não da ação de vacinas projetadas para o original”, explica Aguiar.

Como acontece com todo modelo científico, o modelo desenvolvido no estudo é uma aproximação idealmente simplificada daquilo que de fato acontece na realidade. A base a partir da qual ele foi construído é o modelo do tipo SEIR, já consagrado em epidemiologia. A sigla SEIR é formada pelas letras iniciais de quatro palavras em língua inglesa: “Susceptible” (Suscetível), “Exposed” (Exposto), “Infectious” (Infectante) e “Recovered” (Recuperado). “Suscetível” é a pessoa que pode ser infectada; “exposta”, a infectada, mas não infectante; “infectante”, a infectada e infectante; “recuperada”, aquela que já se recuperou da doença e, idealmente, não poderia ser mais infectada.

“Para evitar uma complexidade excessiva, que tornaria o modelo matematicamente inviável, consideramos que indivíduos classificados como ‘recuperados’ não podem ser infectados por nenhuma variante que possa surgir. Também consideramos as mutações como neutras, ou seja, que não conferem ao vírus mutado nenhuma vantagem ou desvantagem adicional em relação ao vírus que lhe deu origem. Não é isso que acontece de fato na realidade. Mas adotamos essas simplificações para poder concentrar o foco em nosso objetivo, que era estudar o acúmulo das mutações virais durante a pandemia e o quão diferentes os vírus podem ficar”, esclarece o pesquisador.

Para atingir esse objetivo, o modelo foi acrescido de uma descrição dos vírus, a partir de seu RNA, com 29.900 bases nitrogenadas, e uma taxa de mutação 0,001 por base por ano – dados esses obtidos a partir da estrutura e do comportamento do SARS-CoV-2.

“Enquanto um indivíduo permanece infectado, o vírus pode sofrer mutações e ser transmitido. Calculamos a ‘distância’ entre o vírus original e a variante a partir do número de bases nitrogenadas distintas que eles apresentam. Nossas equações sugerem que é possível prever, com dados epidemiológicos [número de suscetíveis, infectados e recuperados], a variabilidade da população viral [‘distância média’ entre as sequências de RNA], sem que seja necessário ter acesso a uma enorme quantidade de dados genéticos”, diz Aguiar.

Com o intuito de testar o modelo, os pesquisadores utilizaram as equações para mostrar, a partir dos dados da epidemia na China, no início de 2020, como seria a evolução da “distância genética média” entre os vírus que teriam hipoteticamente surgido durante aquele período. Comparando o resultado com as distâncias calculadas a partir de dados genéticos obtidos localmente no mesmo período, a previsão apresentou boa concordância com os dados reais.

“A propagação do vírus através de comunidades distintas [cidades, países etc.] pode levar a sequências bastante diferentes da original, aumentando as chances de reinfecção, dependendo fortemente da conectividade entre essas comunidades. Quanto menos conectadas duas comunidades, maior a diferença no vírus que uma pode transmitir para a outra. Isso aumenta a chance de que o vírus circulante em uma das comunidades seja capaz de escapar do controle do sistema imune dos indivíduos da outra comunidade”, resume o pesquisador.

E acrescenta: “É importante ressaltar que, para que ocorra a mutação efetiva do vírus, conferindo-lhe vantagens ou desvantagens, é necessário que os defeitos de replicação ocorram em locais específicos do RNA viral. Assim, distâncias genéticas altas aumentam a chance de que existam mutações importantes, mas não as garantem. E nossas considerações são baseadas nessa perspectiva”.

O estudo recebeu apoio da FAPESP por meio de um Projeto Temático; de um Auxílio à Pesquisa Regular concedido a Aguiar; e da Bolsa de Doutorado de Vitor Marquioni Monteiro, orientando de Aguiar e autor principal do artigo.

O artigo Modeling neutral viral mutations in the spread of SARS-CoV-2 epidemics pode ser acessado em https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0255438.

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NOVOS ESTUDOS AJUDAM A ENTENDER O IMPACTO DO NOVO CORONAVÍRUS NO CÉREBRO HUMANO

Maria Fernanda Ziegler |Agência FAPESP – Dias depois de a Organização Mundial da Saúde (OMS) decretar a pandemia pelo novo coronavírus, em março de 2020, um estudo com pacientes na Itália já relatava a perda do olfato e do paladar como um dos sintomas de COVID-19. Em abril do mesmo ano, foi publicado o primeiro estudo sobre o impacto neurológico da doença, com centenas de pessoas.

Desde então, investigações sobre as consequências da COVID-19 no cérebro têm sido realizadas, abordando desde os efeitos observados na fase aguda até as possíveis sequelas neurológicas – relatadas por cerca de 30% dos pacientes que se recuperaram.

“A COVID-19 foi inicialmente descrita como uma infecção viral do trato respiratório, mas rapidamente fomos aprendendo que o cérebro é um dos vários órgãos afetados. Mas alguns aspectos da doença ainda permanecem obscuros. O impacto no cérebro não está completamente entendido. É muito importante estimular a troca de conhecimento e de experiências entre pesquisadores de todo o mundo”, disse Luiz Eugênio Mello, diretor científico da FAPESP, na abertura do seminário on-line “What does COVID-19 have to do with the brain?”, realizado em 7 de julho. O evento, que reuniu cientistas do Brasil e da Alemanha, integra a série FAPESP COVID-19 Research Webinars, organizada com apoio do Global Research Council (GRC).

O caminho do vírus

Um dos estudos apresentados no seminário, conduzido na Charité Medicine University Berlin (Alemanha), demonstrou que o novo coronavírus utiliza a mucosa olfatória como porta de entrada para o cérebro. “Isso se dá devido à proximidade anatômica entre as células da mucosa, os vasos sanguíneos e as células nervosas na área. Uma vez instalado na mucosa olfatória, o vírus parece usar conexões neuroanatômicas, como o nervo olfatório, para chegar até o cérebro”, afirmou Helena Radbruch, que analisou amostras da mucosa olfatória e de outras quatro regiões do cérebro de 33 pacientes que tiveram a forma grave da doença e morreram.

A equipe de Radbruch acompanhou outros 180 pacientes desde a fase aguda da doença até meses após a recuperação. “A boa notícia, sobretudo para quem teve COVID-19, é que o vírus não permanece por muito tempo no cérebro. Verificamos que somente em alguns pacientes o SARS-CoV-2 atinge esse órgão e, três semanas após a fase aguda, ele já não está mais lá”, contou.

Radbruch estudou também como o sistema imunológico responde à infecção pelo novo coronavírus. Além de encontrar evidências de células imunológicas ativadas no cérebro e na mucosa olfatória, foi possível detectar as assinaturas imunológicas dessas células no fluido cerebral. Em alguns dos casos estudados, os pesquisadores também encontraram danos no tecido causados por acidente vascular cerebral – um resultado da obstrução de vasos sanguíneos.

“A presença do vírus nas células nervosas da mucosa olfatória parece explicar os sintomas neurológicos, como a perda de olfato e paladar, não tão rara assim entre pacientes com COVID-19”, disse.

No Brasil, pesquisadores do Instituto D’Or e da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) conduziram uma série de experimentos e concluíram que, além da mucosa olfatória, existem diferentes formas de o vírus atingir o cérebro. Uma delas se daria conforme a doença vai

progredindo para diferentes órgãos e a inflamação sistêmica a torna ainda mais grave, o que facilitaria a entrada do vírus no cérebro.

“Infelizmente, identificamos em uma autópsia uma infecção viral grave no plexo coroide, uma estrutura do sistema nervoso central protegida pela barreira hematoencefálica. Essa região do cérebro concentra grandes quantidades de ACE2, que é a proteína à qual o vírus se conecta para invadir o organismo, também encontrada em abundância nos pulmões”, ressaltou Marilia Zaluar Guimarães, pesquisadora da UFRJ e do Instituto D’Or.

Tratava-se de um caso raro, um bebê de um ano, que já sofria com encefalopatia e que não sobreviveu à COVID-19. A autópsia revelou que havia vírus no pulmão, coração, córtex cerebral e também na região cerebral do plexo coroide. “A infecção pelo SARS-CoV-2 causou pneumonia, meningite e danos em múltiplos órgãos devido à trombose, entre eles rins, pulmão, cérebro, coração e pâncreas”, relatou.

Com a comprovação de que o novo coronavírus era capaz de romper a barreira hematoencefálica e se infiltrar em regiões do cérebro, a equipe de pesquisadores começou a realizar estudos em organoides – modelos simplificados de órgãos produzidos por meio de engenharia genética. Os minicérebros cultivados in vitro pelo grupo foram desenvolvidos na época da epidemia de zika. Para isso, os pesquisadores utilizam células-tronco pluripotentes induzidas (células da pele ou do sangue reprogramadas para retornar a um estágio de pluripotência semelhante ao de células-tronco), que recebem estímulos para se diferenciar em células nervosas, como astrócitos e neurônios.

“É um modelo simplificado do cérebro humano, mas com uma variedade celular que permite acompanhar o funcionamento da infecção causada pelo novo coronavírus. Com isso, conseguimos provar que, embora o SARS-CoV-2 provoque dano no cérebro, ele não consegue se replicar lá. Descobrimos também que a infecção causa a redução de células neuroprogenitoras, mas não afeta a capacidade de proliferação dessas células. O que é curioso”, sublinhou.

A pesquisadora destaca, no entanto, que em estudos semelhantes ao dela, que usaram quantidades maiores de vírus para infectar os minicérebros, observou-se replicação viral. Segundo a cientista, isso ajudaria a entender a variação de gravidade, sintomas e sequelas neurológicas deixados pela COVID-19 .

Zaluar e Radbruch concordam que, embora o vírus seja eliminado do cérebro algumas semanas após o fim da fase aguda da doença, ocorre um aumento das citocinas (moléculas indutoras de inflamação) no local – uma provável explicação para os diversos problemas neurológicos do pós-COVID.

Células da glia

Outra pesquisa apresentada no evento foi conduzida por cientistas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e da Universidade de São Paulo (USP) com apoio da FAPESP. O grupo acompanhou 81 indivíduos que testaram positivo para COVID-19 e não precisaram ser hospitalizados. Mais de 50 dias após o diagnóstico, os voluntários ainda apresentavam alterações na estrutura do córtex cerebral associadas a regiões do trato olfatório. Entre os pesquisados, 28% desenvolveram algum grau de ansiedade, 20% de depressão, 28% tiveram perda de memória e 34% relataram perda de funções cognitivas.

Os pesquisadores também avaliaram amostras de tecido cerebral de 26 pacientes que morreram após contrair a COVID-19 – em todas elas a presença do vírus foi confirmada. Em cinco amostras também foram encontradas alterações que sugerem ter ocorrido prejuízo ao sistema nervoso central.

“Já se tinha conhecimento sobre sintomas neurológicos, como perda de olfato e paladar. Com os nossos estudos, conseguimos mostrar, pela primeira vez, que o vírus infecta e se replica nos astrócitos – as células mais numerosas do sistema nervoso central e essenciais para a manutenção dos neurônios”, disse Marcelo Mori, professor do Instituto de Biologia da Unicamp (leia mais em: agencia.fapesp.br/34364).

Pesquisadores da plataforma científica Pasteur-USP mostraram outro ponto interessante da relação entre cérebro e COVID-19. Alterações metabólicas em células da glia infectadas (astrócitos e outros tipos celulares que atuam na sustentação e na nutrição dos neurônios) podem estar relacionadas não apenas com o impacto da doença no cérebro na fase aguda da doença, como também nas sequelas neurológicas prolongadas, relatadas por alguns pacientes.

“Estudos realizados em animais mostraram que o novo coronavírus pode infectar células da glia. Uma vez instalado, o vírus é capaz de se replicar, produzir novas cópias virais e induzir mudanças estruturais que afetam o metabolismo celular”, disse Jean Pierre Peron, pesquisador do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP e coordenador de um projeto sobre o tema apoiado pela FAPESP.

Foram feitas na USP análises para verificar alterações na expressão de proteínas das células infectadas (proteômica) e também mudanças no metabolismo (metabolômica). “Encontramos uma série de alterações na expressão das proteínas, principalmente nas envolvidas com o metabolismo do carbono e glicose. Não por acaso, essas vias de sinalização estão relacionadas com doenças neurológicas, como Huntington, esclerose lateral amiotrófica e depressão de longa duração”, contou Peron.

A análise de metabolômica mostrou que as células da glia infectadas apresentam uma hiperativação metabólica nas vias glicolíticas (responsáveis por quebrar a molécula de glicose nos tecidos). Além disso, a mitocôndria dessas células teve suas funções intensificadas. “É provável que a alteração na expressão das proteínas envolvidas com o metabolismo do carbono tenha alguma relação com as mudanças no metabolismo celular”, avaliou.

Segundo Peron, especula-se que a alteração na expressão da enzima glutaminase esteja relacionada com a necessidade do vírus de se replicar. A enzima é de extrema importância para as células da glia, pois 90% das sinapses do nosso cérebro são glutaminérgicas, ou seja, mediadas por esse neurotransmissor. “Tanto que, quando a glutaminase é bloqueada, ocorre a redução de citocinas inflamatórias [redução da inflamação]”, explicou.

A íntegra do webinário pode ser acessada em: https://covid19.fapesp.br/o-que-covid-19-tem-a-ver-com-o-cerebro/550.

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