AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA
SANITÁRIA
EDITAL DE CHAMAMENTO PÚBLICO N° 4,
DE 3 DE JULHO DE 2015
O Diretor-Presidente Substituto da
Agência Nacional de Vigilância
Sanitária no uso das atribuições que
lhe conferem o Decreto de nomeação de 29 julho de 2013, da Presidenta da
República, publicado no DOU de 30 de julho de 2013, a Portaria MS/GM no- 487,
de 24 de abril de 2015, e o inciso IX do art. 13 do Regulamento da ANVISA,
aprovado pelo Decreto n°. 3.029, de 16 de abril de 1999, tendo em vista o
disposto no inciso VII do art. 6º do Regimento Interno aprovado nos termos do
Anexo I da Portaria no-650 da ANVISA, de 29 de maio de 2014, publicada
no DOU de 2 de junho de 2014, resolve:
tornar público o presente Edital de
Chamamento "Avaliação da capacidade preditiva dos resultados de dissolução
in vitro conduzidos de acordo com a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC no- 37,
de 03 de agosto de 2011 acerca dos resultados dos estudos de bioequivalência
para medicamentos contendo fármacos da Classe 3 do Sistema de Classificação
Biofarmacêutica (SCB)" para coletar dados e informações que subsidiem o
processo de revisão da Resolução-RDC no- 37, de 2011, que dispõe
sobre o Guia para isenção e substituição de estudos de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência e dá outras providências, nos termos do Anexo.
IVO BUCARESKY
comportar-se-iam de maneira
semelhante aos fármacos da Classe 1 do SCB na região intestinal, onde ocorre a
quase totalidade do processo de absorção (OMS, 2006). Entretanto, tal
requerimento regulatório também não encontra consenso na comunidade científica,
pois apesar de ser corroborado por alguns autores (YAZDANIAN et al., 2004) é
questionado por outros (ALVAREZ et al., 2011).
Desta forma, verifica-se claramente
que ainda não existe um consenso no ambiente regulatório acerca da extensão da
bioisenção baseada no SCB além dos fármacos pertencentes à Classe 1.
Recentemente, Cristofoletti e colaboradores conduziram um estudo epidemiológico
transversal retrospectivo utilizando
os dados contidos no Sistema de Informações de Estudos Equivalência
Farmacêutica e Bioequivalência (SINEB) e identificaram que o risco relativo da
obtenção de resultados não-bioequivalentes ou mesmo bioinequivalentes não foi
estatisticamente diferente entre as Classes 1 e 3 do SCB, porém foram
significativamente menores que aquele apresentado para os fármacos da Classe 2,
incluindo os ácidos fracos, sinalizando positivamente para a bioisenção dos
fármacos da Classe 3 do SCB.
Contudo, como a bioisenção baseada no
SCB não se sustenta apenas no baixo risco das decisões, mas sim na capacidade
preditiva de os resultados de dissolução in vitro anteciparem os resultados dos
estudos de bioequivalência in vivo, os autores utilizaram-se da ferramenta
epidemiológica de validação de teste diagnóstico para avaliar a existência de
associação entre os resultados in vivo e in vitro.
Todavia, a utilização dos resultados
de dissolução in vitro obtidos pós utilização de métodos farmacopeicos
destinados ao controle de qualidade, impossibilitou a obtenção de conclusões
robustas acerca de tal capacidade preditiva para os fármacos da Classe 3 do
SCB. Os autores identificaram diversos resultados falsos positivos, perfil de
dissolução in vitro semelhante e estudo in vivo não-bioequivalente/
bioinequivalente ("erro
paciente"), e falsos negativos, perfil de dissolução in vitro não
semelhante e estudo in vivo bioequivalente ("erro patrocinador")
(CRISTOFOLETTI et al., 2013).
Considerando a intenção desta CETER
de incluir a revisão da Resolução RDC no- 37/11 na Agenda
Regulatória do biênio 2015- 2016 o projeto em epígrafe foi elaborado para que
possamos avançar nas discussões acerca das políticas de bioisenção baseada no
SCB, respeitando os três pilares do processo normativo atualmente vigente na
ANVISA e disciplinado pelas Boas Práticas Regulatórias:
a) estimular ampla participação da
sociedade e setor produtivo em todo o processo regulatório;
b) construir arcabouço científico
robusto para os textos normativos e
c) transparência dos atos.
Assim, para que possamos dirimir
dúvidas acerca da real capacidade preditiva das condições experimentais
atualmente vigentes nos guias de bioisenção SCB, incluindo a Resolução RDC no- 37/
11, convidamos as empresas farmacêuticas a participarem deste projeto por meio
da condução e posterior submissão de resultados de perfis de dissolução
comparativos, utilizando as condições experimentais descritas na Resolução RDC
no- 37/11, juntamente com resumo do resultado dos estudos de
bioequivalência conduzidos para o mesmo lote dos medicamentos sólidos orais de
liberação imediata contendo fármacos da Classe 3 do SCB.
Destaca-se que se participação é
voluntária, não vinculada a nenhuma obrigatoriedade regulatória além de os
custos dos experimentos deverem ser cobertos pela própria participante. A não
participação não implica em nenhum prejuízo para a empresa farmacêutica.
Trata-se apenas de uma iniciativa
pioneira para investigação científica conjunta, autoridade regulatória/setor
produtivo, acerca da viabilidade da extensão da bioisenção baseada no SCB para
fármacos não pertencentes à Classe 1 do SCB.
2. OBJETIVOS
Avaliar a capacidade preditiva dos
testes de dissolução in vitro preconizados pela Resolução RDC no- 37/11
sobre o desfecho do estudo de bioequivalência in vivo para medicamentos sólidos
orais de liberação imediata contendo fármacos da Classe 3 do SCB.
Investigar a ocorrência de resultados
falsos positivos ("erro paciente"): perfil de dissolução semelhante
apesar de estudo in vivo não-bioequivalente/bioinequivalente. Investigar a
ocorrência de resultados falsos negativos ("erro patrocinador"):
perfil de dissolução não semelhante apesar de estudo in vivo bioequivalente.
3. PÚBLICO ALVO
Este convite destina-se a todas as
empresas farmacêuticas que desenvolveram recentemente ou irão desenvolver até
Setembro/ 2016 medicamentos sob a forma farmacêutica sólida oral de liberação
imediata contendo um dos fármacos descritos no item 4.1 deste projeto e, que
conduziram ou irão conduzir estudos de bioequivalência para tais medicamentos.
4. FORMA E PRAZO PARA PARTICIPAÇÃO
4.1. Fármacos sob estudo:
A lista abaixo é apenas
exemplificativa, e não exaustiva, de alguns fármacos que foram classificados
definitivamente ou provisoriamente
(KASIM et
al., 2003; LINDENBERG et al., 2004; BENET; BROCCATELLI; OPREA, 2011):
Classificados definitivamente
Classificados provisoriamente
Abacavir, Aciclovir, Alopurinol,
Amodiaquina, Anlodipino, Atazanavir, Atenolol, Captopril, Cimetidina,
Cloranfenicol, Cloxacilina, Colchicina,
Alendronato, Amantadina, Amicacina,
Amilorida, Amoxicilin, Anastrozol, Benzimidazol, Cefaclor, Cetorolaco,
Desvenlafaxina,
Enalapril, Etambutol,
Fludrocortisona, Fluoxetina, Hidralazina, Hidrocortisona, Hidroclorotiazida,
Lamivudina, Levotiroxina, Metformina,
Didanosina, Digoxina, Eritromicina,
Famotidina, Gabapentina, Ganciclovir, Ibandronato, Levodopa, Lisinopril,
Loperamida,
Metildopa, Pirazinamida, Prometazina,
Ranitidina, Ribavirina e Tenofovi r. Nadolol, Nistatina, Pindolol, Piracetam,
Pravastatina, Procainamida, Ramipril, Risedronato, Rosuvastatina, Salbutamol,
Secnidazol, Sertralina, Sitagliptina, Sumatriptana, Talinolol, Terbutalina,
Zalcitabina.
Caso a empresa farmacêutica deseje
participar deste projeto enviando dados de um fármaco não listado, solicita-se
que a classificação do mesmo como pertencente à Classe 3 do SCB seja feita
considerando as seguintes definições:
Baixa fração absorvida: envio de
dados que demonstrem que a fração absorvida do fármaco é menor que 85% da dose
administrada, utilizando-se estudos conduzidos em humanos: balanço de massas
(considerando apenas metabólitos de fase I e II formados pós fase absortiva),
permeabilidade intestinal em humanos e biodisponibilidade absoluta. No caso de
fármacos que sofram extenso metabolismo de primeira passagem, dados complementares
de permeabilidade em monocamadas celulares, por exemplo, Caco-2, podem ser
utilizados na classificação.
Alta solubilidade: de acordo com o
disposto no artigo 9º da Resolução RDC no- 37/ 11.
4.2 Coleta dos dados:
4.2.1. Solubilidade
As empresas farmacêuticas que
aceitarem voluntariamente o convite para participar neste projeto de pesquisa
deverão conduzir estudos de solubilidade, de acordo com o disposto no artigo 9º
da Resolução RDC no- 37/11, para os fármacos descritos no item 3.1
cuja classificação seja provisória.
4.2.2. Perfil de dissolução in vitro
comparativo Teste (T) x Referência (R)
As empresas farmacêuticas que
aceitarem voluntariamente o convite para participar neste projeto de pesquisa
deverão conduzir estudos de perfis de dissolução comparativos, usando os mesmos
lotes dos medicamentos teste (T) e referência (R) utilizados nos estudos de
bioequivalência in vivo. A coleta dos dados de dissolução In vitro pode ser
prospectiva, para futuros projetos, ou retrospectiva, para projetos já
conduzidos, desde que os lotes de retém ainda estejam validos.
Tais testes de dissolução deverão ser
conduzidos de acordo com as condições experimentais descritas no. § 2º do
artigo 12 da
Resolução RDC no- 37/11,
in verbis:
I - aparatos e velocidade de
agitação: pá a 50 rpm ou cesto a 100 rpm;
II - meios de dissolução: pH 1,2 (0,1
M HCl ou liquido gástrico simulado sem enzimas), pH 4,5 e pH 6,8 (ou líquido
intestinal simulado sem enzimas);
III - temperatura: 37 ± 1ºC;
IV - utilização dos meios de
dissolução descritos preferencialmente na Farmacopéia Brasileira ou, na sua
ausência, em outros compêndios oficiais reconhecidos pela ANVISA;
V - registro do pH no início e no
final do experimento; e
VI - volume do meio: 900 ml.
§ 3º É vedado o uso de tensoativos no
meio de dissolução.
§ 4º O uso de enzimas poderá ser
aceito somente no caso de cápsulas de gelatina.
Destaca-se que exclusivamente para o
projeto ora em tela, os testes de dissolução in vitro poderão ser conduzidos
nos laboratórios de desenvolvimento/controle das próprias empresas
farmacêuticas.
Ainda, a coleta de dados de
dissolução para medicamentos que foram identificados como não-bioequivalentes
ou bioinequivalentes é imprescindível para a correta avaliação da ocorrência de
resultados falsos positivos.
Os dados serão coletados até
Setembro/2016.
4.2.3. Resumo dos resultados do
estudo de bioequivalência
As empresas farmacêuticas que
aceitarem voluntariamente o convite para participar neste projeto de pesquisa
deverão apresentar um resumo dos resultados do estudo de bioequivalência,
conforme disposto nos itens 4.3 e 4.4 do presente projeto de pesquisa.
4.2.4 Composição qualitativa dos
medicamentos T e R As empresas farmacêuticas que aceitarem voluntariamente o
convite para participar neste projeto de pesquisa deverão apresentar a
composição qualitativa dos medicamentos T e R utilizados nos estudos de dissolução
in vitro e bioequivalência. Destaca-se que tal informação é muito importante
principalmente no caso de estudos in vivo não-bioequivalentes ou
bioinequivalente. Tais dados serão avaliados em conjunto e não individualmente,
sendo que nomes das empresas e produtos serão omitidos, objetivando respeitar a
confidencialidade da formulação.
4.3. Elaboração de relatório de
dissolução in vitro:
Os dados de dissolução in vitro
deverão ser inseridos no modelo padrão de relatório disponível no site da
ANVISA. Trata-se de um arquivo .xls que deverá ser preenchido pelas empresas
participantes.
4.4. Envio dos dados para ANVISA:
Os dados de solubilidade, relatório
de dissolução in vitro e um resumo dos dados do estudo de bioequivalência
deverão ser enviados eletronicamente por meio do preenchimento de formulário
específico, disponível no endereço:
4.5. Compilação e análise dos dados:
Os dados submetidos para a ANVISA
serão compilados pela equipe da CETER.
Para a análise dos dados de
dissolução utilizar-se-á uma abordagem baseada na validação de testes
diagnósticos (LOONG, 2003). O intervalo de confiança de 95% (IC 95%) para os
parâmetros sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e
valor preditivo negativo (VPN) serão calculados por meio do método
Newcombe-Wilson (NEWCOMBE, 1998). Adicionalmente, os parâmetros VPP e VPN
padronizados serão calculados (SHEN; CHEN, 2000), assim como as razões de
verossimilhança positivas e negativas (RV+ e RV-), bem como seus respectivos IC
95% (SIMEL; SAMSA; MATCHAR, 1991; WEISSLER, 1999).
Um mínimo de 200 resultados é
necessário para as análises.
4.6. Publicação dos resultados:
Mensalmente, a partir de Agosto/2015,
a CETER irá disponibilizar no site da ANVISA um relatório descrevendo a adesão
até aquele momento (número de relatórios submetidos, número de empresas
participantes e identificação de novos fármacos não listados no item 4.1 deste
projeto).
Após Setembro/2016, o relatório final
contendo o resultado das análises será publicado no site da ANVISA, e
posteriormente submetido para publicação em periódico científico internacional.
Todavia, os nomes das empresas e produtos serão omitidos, objetivando respeitar
a confidencialidade. Os mesmos serão mencionados nas publicações apenas
mediante autorização por escrito das empresas farmacêuticas participantes.
5. RESULTADOS ESPERADOS
Construir arcabouço científico para
avaliar a possibilidade de extensão da aplicabilidade da bioisenção baseada no
SCB para medicamentos
sólidos orais de liberação imediata
contendo fármacos da Classe 3 do SCB.
