Recentemente o FDA reformulou
a metodologia de aplicação do marco regulatório da Vigilância Sanitária, sobre
a necessidade e a frequência de inspeção em plantas industriais de fabricação
de medicamentos, dentro e fora do território americano, introduzindo um plano
plurianual de planejamento para utilização e otimização dos recursos
disponíveis e amostragens de produtos.
Na conferência FDA
/ Xavier Pharma Link na Universidade Xavier em Cincinnati, Ohio, em
março, o consultor sênior do Escritório de Vigilância (OS) da FDA, Beth Philpy,
discutiu as mudanças recentes foram promulgadas e o impacto que elas terão na
indústria farmacêutica. A OS faz parte do Centro de Avaliação e Pesquisa de
Medicamentos (CDQ) do Escritório de Qualidade Farmacêutica (OPQ) e é
responsável pela coordenação das inspeções de medicamentos.
O sistema operacional foi
formado pela combinação de diferentes funções de diferentes partes da agência
para permitir uma "abordagem mais abrangente" à vigilância, disse
Philpy. Seu foco está nas boas práticas de fabricação (GMPs) e na
qualidade do produto. “Precisamos saber quem produz as drogas, de onde
elas vêm e quais produtos estão sendo feitos em que locais, a qualquer
momento”, explicou ela.
A OS é responsável por
analisar aproximadamente 7.000 locais de fabricação de medicamentos, dos quais
2.000 são fabricantes de gases medicinais. Quarenta por cento dos locais
são domésticos e o restante é estrangeiro, incluindo 97.000 produtos exclusivos
para produtos farmacêuticos acabados e 4.000 ingredientes farmacêuticos ativos
únicos (APIs), conforme determinado pelos Códigos Nacionais de Drogas (NDCs)
dos materiais.
Philpy disse que o “estado de
qualidade” de sites e produtos é determinado pela avaliação e tendências de
informações internas e externas sobre sites e produtos regulamentados - desde
envios à agência, inspeções, amostragem de produtos ou dados de código aberto
(veja a Figura 1 para uma lista de fontes de dados usadas).
Figura 1: Fontes
de informação do FDA Office of Surveillance
Vigilância ou inspeção?
Philpy explicou que o sistema
operacional tem processos formais e “menos formais” para determinar quais
empresas e quais sites ou produtos de plantas específicos podem exigir a
atenção da agência. “Os critérios de escolha de quem inspecionar, não é
apenas quem inspecionar, mas é a quem analisar em geral”, disse ela. “A
inspeção no local não é nossa única ferramenta para vigilância.”
O sistema operacional usa um
processo baseado em risco para examinar o espectro das empresas em sua área de
atuação e comparar os locais de fabricação, procurando tendências e
outliers. Com base no risco potencial, são tomadas as decisões de quais
sites precisam ser inspecionados e quais podem ser avaliados pela amostragem do
produto.
Philpy disse que, embora um
determinado local de fabricação possa parecer “OK”, a agência pode se
concentrar em possíveis problemas com determinados produtos ou tipos de
produtos no local e decidir como engajar a empresa.
"Talvez não existam
registros de não-conformidade, mas podemos identificar algo que pode
preocupar", explicou Philpy. “Podemos entrar em contato durante o
curso de inspeção, ou pós-inspeção, ou mesmo em torno da recente aprovação de
um produto, onde podemos ter um posicionamento menos formal para ver o que pode
estar acontecendo, incluindo tomar conhecimento sobre quais mudanças podem
estar ocorrendo ou planejado para eventuais adequações."
“No momento, o planejamento de
inspeções sanitárias são anuais, mas a qualquer momento podemos identificar uma
não conformidade em produtos que estão no mercado. Sinais que podem sugerir um
olhar mais acurado na próxima inspeção ou recomentar o ampliação da amostragem
do produto no ano fiscal seguinte. Ou pode haver uma necessidade de uma
intervenção mais imediata ou potencial reinspeção. Trabalhamos em estreita
colaboração com o Escritório de Compliance a esse respeito ”.
Modelo de inspeção bienal não
se aplica mais
No passado, a agência tinha
como meta inspecionar os locais de fabricação a cada dois anos. A Lei de
Segurança e Inovação da FDA (FDASIA), sancionada em 2012, substitui essa
exigência. Todos os sites são classificados em conjunto com base nas
considerações de frequência exigidas pelo FDASIA.
Os requisitos da seção 705 do
FDASIA foram incorporados no modelo de seleção de local CDER-ORA
(SSM). "É uma ferramenta que foi desenvolvida em 2005", disse
Philpy. “Houve mudanças e adições ao longo dos anos. É uma ferramenta
de gerenciamento de risco que usamos globalmente. Usamos fatores de
classificação de risco em um algoritmo desenvolvido internamente para priorizar
sites anualmente ”. A agência acredita que a aplicação desse modelo de
classificação de risco resulta na expectativa de paridade global no FDASIA 705
(consulte a Figura 2).
Figura 2: fatores
de classificação de risco do modelo de seleção de locais CDER-ORA
Philpy apontou para a Seção F
- uma seção abrangente que permite “qualquer outro critério” considerado
importante, necessário e apropriado para executar a classificação de
risco. "Estamos procurando expandir isso da melhor maneira possível
para obter o máximo de informações", disse ela. “Você pode ver que
muitos dos critérios - por exemplo, A, B e C - são informação originadas em registros
negativos, se as coisas deram errado. O que estamos trabalhando agora,
além de tornar isso mais robusto, é olhar para as compensações em termos de
quais são as coisas positivas que vemos que podem melhorar a pontuação,
diminuir o risco de inspeção e engajamento no local ”.
O modelo tem três
sub-pontuações principais: informações sobre a instalação e histórico, tipo de
produto e histórico, e tempo desde a última inspeção. Cada instalação e
cada produto possuem numerosas outras sub-pontuações. As pontuações não
são absolutas, mas relativas, e atuam como um esquema de priorização.
Com relação ao ranking de
risco, Philpy disse que há um “equívoco comum” de que um site que ocupa o
primeiro ou segundo lugar tem a garantia de ser considerado como ação oficial
indicada (OAI), isto é, sujeito a algum tipo de cumprimento formal.
"Esse não é o caso",
ela comentou. “É destinado a uma abordagem em duas frentes. Uma é a
cobertura: queremos cobrir todo o inventário durante um período de
tempo. É também para priorizar sites de tal forma que, se algo der errado,
é aí que terá o maior impacto. Não é que vá dar errado, mas, se
acontecesse, seria ruim - algo que queremos evitar ”.
Modelo Continua a Evoluir com
a entrada MRA
O modelo de seleção de sites
de classificação de risco continua a evoluir, com algoritmos dinâmicos. A
iteração mais recente incluiu a contribuição de especialistas do Escritório de
Assuntos Regulamentares (ORA) - o principal escritório de todas as atividades
de campo da agência. "Contratamos novos especialistas para fazer
esses rankings de todos os vários fatores envolvidos e implementar um processo
de governança muito mais documentado e estruturado", disse Philpy.
A mais nova fonte de dados que
alimenta o modelo é o Acordo de Reconhecimento Mútuo (MRA) dos EUA /
UE , que permite o compartilhamento de inspeções e outras informações
entre o FDA e as autoridades sanitárias europeias, uma vez inspecionadas e
consideradas e tendo processos equivalentes às do FDA. Até março de 2018,
12 autoridades europeias foram consideradas capazes.
"Isso é novo para o
FDA", disse Philpy. “Nossos parceiros europeus já fizeram isso
antes. Eles compartilham informações entre si há anos. Então, eles já
tem experiencia como isso poderia e deveria funcionar. Nosso esquema regulatório
é um pouco diferente - por exemplo, não emitimos certificados GMP ”.
Para incorporar as novas
informações do MRA, a agência começou revisando seu plano de ação de vigilância
anual, concentrando-se nos locais que pretendia inspecionar. Analisou a
base de dados EudraGMDP para obter informações sobre os calendários de inspeção
e os resultados recentes da UE e colocou essa informação no seu modelo.
"Este é um acordo de
reconhecimento mútuo – ainda não confiamos totalmente em suas
informações", disse Philpy. “Recebemos os documentos e os revisamos da
mesma forma que faríamos para uma inspeção do FDA. Somos uma organização
muito baseada em evidências. Se houver algo negativo que precisemos levar
adiante para a execução, isso é feito com base na evidência. ”
Aproveitamento de dados internos
Nos esforços para expandir seu
modelo de fiscalização e inspeção de produtos e instalações, o FDA está
analisando dados existentes internamente e expandindo seu quadro de avaliação
científica dos riscos para avaliar como os dados podem ser usados.
Philpy explicou que o FDA tem
“muitos dados que não juntamos nem relacionamos. Queremos ser capazes de
acelerar e juntar tudo e usar mais análises preditivas para poder olhar as
informações que temos”.
Por exemplo, um grande
relatório de inspeção de estabelecimento (EIR) “está repleto de dados não
estruturados. Então, estamos fazendo uma análise contextual e perguntando
o que podemos extrair de um EIR que pode se alinhar com alguns dados de recall
ou alguns dados de envio de qualidade do produto ou qualquer coisa assim ”,
disse Philpy. Dados não estruturados são informações que não possuem um
modelo de dados predefinido ou não são organizados de uma maneira
predefinida. Os dados não estruturados geralmente são pesados em texto,
mas também podem conter dados como datas, números e fatos.
“Nós só podemos avaliar os
dados enviados, quando do pedido ou durante a inspeção ou, ainda, quando estão
disponíveis publicamente. Para “garimpar”, encontrar e combinar isso com a
sua FEI (FDA Establishment Identifier) ou NDC, se usarmos a analogia de
'rastrear, andar, correr', estamos crescendo. Esperamos conseguir chegar
mais rápido, contratando mais alguns cientistas de risco e especialistas em
análise de dados, ampliando o quadro significativamente. Precisamos manter
a mentalidade de qualidade do GMP e nos certificar de que temos o avaliamos
dentro contexto certo ”.
Modelo de seleção de inspeção
da MHRA também baseado em risco
Também na conferência Xavier
Pharma Link, a inspetoria britânica Tracy Moore analisou o processo de sua
agência para determinar quais instalações de fabricação e importação deveriam
inspecionar, e eventuais quais não conformidades devem ser inspecionadas, todas
informações são registradas na MHRA.
O método da MHRA para
determinar quem inspecionar é baseado no risco, como o da FDA, e se baseia no
histórico de inspeção anteriores, a partir das quais são atribuídas a
classificação provisória. A classificação é modificada com base em vários
outros “fatores discriminatórios” (veja a Figura 3).
Figura 3: Programa
de inspeção baseado em risco da Agência de Medicamentos e Cuidados de Saúde do
Reino Unido
Essas informações são
combinadas com informações dos inspetores sobre os fatores, resultando em uma
classificação de risco para o local de fabricação ou importação. As
classificações variam de 0 - o que significa que uma inspeção deve ocorrer o
mais rápido possível - a 5, o que significa que a inspeção pode esperar por 30
meses com uma redução de 50% na duração da próxima inspeção. De acordo com
esse modelo, todos os fabricantes e importadores devem ser inspecionados pelo
menos a cada 30 meses.
Processo de escalonamento MHRA
adotado pela EMA
Moore detalhou o processo de
escalonamento que a MHRA usa para lidar com problemas identificados durante uma
inspeção de BPF que pode exigir mais atenção da agência. O processo
desenvolvido pela MHRA foi adotado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA).
“Na inspeção, quando você
recebe algumas conclusões bastante sérias e significativas, se o inspetor achar
que algo adicional precisa acontecer, mas nenhuma ação regulamentar real
precisa ocorrer naquele momento, é nesse ponto que se encaminha à equipe de gerenciamento
de conformidade ( CMT), ”Moore explicou.
O CMT é um grupo de inspetores
seniores e experientes do GMDP, com links para a gerência sênior de
inspeção. Ele fornece uma revisão independente das descobertas e respostas
da inspeção. Quando um caso é encaminhado para o CMT, torna-se o ponto de
contato para a empresa envolvida.
Possibilidade de recurso a um
Grupo Muldisciplinar
Quando uma empresa é contatada
pela CMT e a resposta recebida é considerada inadequada ou insatisfatória, a
ação regulatória pode ser encaminhada para o Grupo de Ação de Inspeção
(IAG). O IAG é um grupo multidisciplinar que faz recomendações ao diretor
de inspeção, cumprimento e padrões da MHRA sobre ação reguladora ou de
licenciamento adverso. O IAG é formado por assessores e inspetores
seniores, um advogado do Departamento de Serviços Jurídicos de Saúde, o
inspetor envolvido na inspeção sob revisão, um representante da fiscalização da
MHRA e outro pessoal sênior da agência.
Em março de 2016, a CMT estava
revisando 16 casos, nenhum deles com eventuais não conformidades consideradas
críticas. “Não esperamos que um caso da CMT tenha uma conclusão favorável
com não conformidade considerara como crítica, porque nove em cada dez
processos seriam caso para o IAG, porque é o IAG que emite as declarações de
não conformidade (SONC)”, disse Moore. Um SONC é aproximadamente
equivalente a uma carta de aviso do FDA.
Nos seis meses anteriores à
apresentação de Moore em março de 2018, a MHRA emitiu seis SONCs, cinco dos
quais relacionados à falsificação de dados. Quando o IAG entra em ação ou
emite um SONC, ele é compartilhado com todos os parceiros da MRA, incluindo os
EUA, o Japão, o Canadá, a Suíça, a Nova Zelândia e a Austrália. Ações que
têm o potencial de serem consideradas criminosas são passadas para o ramo de
fiscalização. No Reino Unido, é uma ofensa criminal enganar um inspetor -
uma ofensa que leva uma sentença de até dois anos de prisão.
Moore explicou que a MHRA não
precisa estar no local ou fazer uma inspeção para emitir um SONC. Ela deu
um exemplo recente em que uma empresa importadora estava apresentando
resultados de teste com falha em material que foi acompanhado por um
certificado de análise (COA) do local de fabricação declarando que o produto
estava em especificação. O local de importação solicitou uma investigação
da MHRA porque a pessoa qualificada (QP) na firma recusou-se a certificar o
material. Um SONC foi emitido com base em uma comparação dos resultados
dos testes, que funcionaram como um alerta de importação do FDA dos EUA,
impedindo que o produto fosse enviado não apenas para o Reino Unido, mas para
qualquer lugar da Europa. O local foi posteriormente inspecionado e o SONC
permaneceu no local.
Sobre o
autor: Jerry Chapman é consultor de GMP com quase 40 anos de
experiência na indústria farmacêutica. Sua experiência inclui numerosos
cargos em desenvolvimento, fabricação e qualidade nos níveis de fábrica, local
e corporativo. Ele projetou e implementou um processo abrangente de
"inteligência de GMP" na Eli Lilly e novamente como consultor em uma
das cinco maiores empresas de saúde animal. Chapman atuou como editor
sênior da International Pharmaceutical Quality (IPQ) por seis anos e agora
presta consultoria em inteligência de GMP e gerenciamento de conhecimento de
qualidade e é escritor freelancer. Você pode entrar em contato com ele
via e - mail , visitar seu site ou se
conectar com ele no LinkedIn .
Com base em artigo da Free
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