A aprovação de pembrolizumab,
pela U.S. Food and Drug Administration (FDA), para o tratamento de primeira
linha de doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas (CPCNP)
metastático cujos tumores tenham elevada expressão de PD-L1 (tumor proportion
score [TPS] de 50% ou mais) e sem alterações genómicas tumorais de EGFR ou ALK,
foi anunciada muito recentemente pela MSD. Desta forma, pembrolizumab é neste
momento a primeira e única opção terapêutica anti-PD-1 aprovada para o
tratamento de primeira linha deste tipo de doentes.
Os dados do estudo KEYNOTE-024
foram a base para a aprovação deste fármaco. Este foi um estudo de fase 3,
aleatorizado e aberto, desenhado para avaliar pembrolizumab em monoterapia,
comparativamente à quimioterapia com platino, para o tratamento de doentes com
CPCNP metastático escamoso (18%) e não-escamoso (82%).
Os resultados, relativamente
ao endpoint primário (sobrevivência livre de progressão, SLP,
demonstraram uma redução do risco de progressão ou morte em 50% para o
pembrolizumab, em comparação à quimioterapia (HR 0,50 [IC de 95%, 0,37; 0,68];
p<0,001). Por outro lado, foi também evidenciada uma redução de 40% do risco
de morte com o pembrolizumab versus quimioterapia (HR 0,60 [IC de 95%, 0,41;
0,89]; p=0,005).
A avaliação das duas opções
terapêuticas foi realizada em doentes não submetidos a tratamento prévio com
quimioterapia sistémica e com elevada expressão de PD-L1 (TPS ≥ 50%) e sem
mutação EGFR ou translocação ALK. O estudo aleatorizou 305 doentes para
receberem pembrolizumab (200 mg a cada três semanas) ou quimioterapia SOC de
escolha do investigador baseada em platina (pemetrexed+carboplatina,
pemetrexed+cisplatina, gemcitabina+cisplatina, gemcitabina+carboplatina ou
paclitaxel+carboplatina). A terapêutica de manutenção com pemetrexed foi
permitida para doentes com histologias não-escamosas.
Para além desta indicação, a
FDA aprovou igualmente uma atualização de informação do pembrolizumab, para que
fossem incluídos dados do estudo KEYNOTE-010 no tratamento de segunda linha ou
mais, em doentes com CPCNP metastático cujos tumores expressem PD-L1 – tal como
determinado através de teste aprovado pela FDA –, com progressão da doença
durante ou após tratamento padrão por quimioterapia. Antes de serem tratados
com pembrolizumab, os doentes devem ter confirmada a progressão da doença na
terapêutica aprovada pela FDA para alterações genómicas tumorais de EGFR ou ALK
antes de receberem pembrolizumab.
O pembrolizumab está aprovado
para o tratamento de primeira linha de CPCNP metastático, numa dose fixa de 200
mg, a cada três semanas até progressão da doença, toxicidade inaceitável, ou
até 24 meses em doentes sem progressão da doença.
Resultados comentados à luz da
prática clínica
Os resultados recém-divulgados
de pembrolizumab no CPNPC avançado representam uma alteração do paradigma de
tratamento deste tipo de tumor. Como lembra a Dr.ª Encarnação Teixeira,
pneumologista do Centro Hospitalar Lisboa Norte, em entrevista à My Oncologia,
“hoje em dia, a terapêutica é cada vez mais personalizada. As equipas médicas
não se limitam a diagnosticar a presença de cancro do pulmão, é necessário
caracterizar melhor a doença”. Este avanço trouxe benefícios, evitando muitas
vezes custos e toxicidade de terapêuticas desnecessárias. Para a especialista,
o facto de existirem “terapêuticas dirigidas a grupos de doentes com uma
elevada probabilidade de eficácia” é relevante e esta aprovação de
pembrolizumab “é uma mais-valia muito boa para estes doentes” com tumores com
expressão de PD-L1 ≥ 50%.
Esta é a primeira vez que uma terapêutica alcança um
benefício de PFS significativo sobre os dupletos de quimioterapia com platinos,
até aqui considerado o standard-of-care em primeira linha no
carcinoma pulmonar de não pequenas células sem mutações driver, apresentando
uma sobrevida livre de progressão de 10,3 meses, “o que não acontece com nenhum
dos dupletos de platino”.
Quando questionada sobre a validade deste biomarcador para a decisão da
terapêutica de segunda linha, a médica refere que este “pode ajudar, embora não
seja decisivo”. Na realidade, existem doentes “com tumores de expressão
negativa de PD-L1 e que respondem” positivamente à terapêutica.
Importância da expressão de
PD-L1 na seleção de doentes para tratamento
Apesar de a expressão de PD-L1
ter “algumas fragilidades, nomeadamente a heterogeneidade intratumoral, os
testes com diferentes anticorpos, com cut-off diferentes”, a
Dr.ª Encarnação Teixeira admite que este é um biomarcador “preditivo de resposta
e de sobrevivência”. Em termos práticos, a pneumologista adianta que os
serviços hospitalares estão já a preparar-se para utilizar este biomarcador
como ferramenta no diagnóstico, “e isso vai ser muito bom, para definirmos a
terapêutica de primeira linha”.
Também a Prof.ª Doutora Reshma
Rangwala, cientista principal sénior do Programa de Investigação Clínica em
Oncologia da MSD e uma das principais investigadoras do estudo KEYNOTE-024,
refere que “o PD-L1 é um biomarcador extremamente valioso neste momento”. A
investigadora refere, a propósito do ensaio KEYNOTE-024, “os doentes com os
níveis mais elevados de expressão de PD-L1 - definidos como tumor
proportion score (TPS) >50% - têm um significativo benefício de
sobrevivência livre de progressão (PFS) e sobrevivência global (OS) com
pembrolizumab”.
“Por outro lado, temos também
dados de múltiplos ensaios clínicos que demonstram que doentes com níveis mais
baixos de expressão deste biomarcador não têm tanto benefício com a
imunoterapia”, refere a investigadora em entrevista à My Oncologia. “Quanto
mais elevadas forem as taxas de expressão de PD-L1, maior a eficácia e o
benefício de sobrevivência que estes doentes podem alcançar”.
A propósito dos doentes PD-L1 negativos, a Prof.ª Doutora Reshma Rangwala
refere que estes “não têm um benefício maior com pembrolizumab do que o
esperado com a quimioterapia, contrastando com os doentes com níveis elevados
de expressão, nos quais se observam taxas de resposta muito mais elevadas do
que as esperadas com os citotóxicos”.
“Acreditamos que há um papel
para o pembrolizumab nos doentes PD-L1 negativos, mas será provavelmente em
associação com outros agentes, como demonstrado no estudo KEYNOTE-021, no qual
a associação de pembrolizumab a quimioterapia, como carboplatina e pemetrexed,
se associa a um benefício notável mesmo em doentes com baixa ou nenhuma
expressão de PD-L1”, conclui.
