Pembrolizumab da MSD aprovado pela FDA para o tratamento de 1.ª linha de CPCNP

A aprovação de pembrolizumab, pela U.S. Food and Drug Administration (FDA), para o tratamento de primeira linha de doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas (CPCNP) metastático cujos tumores tenham elevada expressão de PD-L1 (tumor proportion score [TPS] de 50% ou mais) e sem alterações genómicas tumorais de EGFR ou ALK, foi anunciada muito recentemente pela MSD. Desta forma, pembrolizumab é neste momento a primeira e única opção terapêutica anti-PD-1 aprovada para o tratamento de primeira linha deste tipo de doentes.

Os dados do estudo KEYNOTE-024 foram a base para a aprovação deste fármaco. Este foi um estudo de fase 3, aleatorizado e aberto, desenhado para avaliar pembrolizumab em monoterapia, comparativamente à quimioterapia com platino, para o tratamento de doentes com CPCNP metastático escamoso (18%) e não-escamoso (82%).

Os resultados, relativamente ao endpoint primário (sobrevivência livre de progressão, SLP, demonstraram uma redução do risco de progressão ou morte em 50% para o pembrolizumab, em comparação à quimioterapia (HR 0,50 [IC de 95%, 0,37; 0,68]; p<0,001). Por outro lado, foi também evidenciada uma redução de 40% do risco de morte com o pembrolizumab versus quimioterapia (HR 0,60 [IC de 95%, 0,41; 0,89]; p=0,005).

A avaliação das duas opções terapêuticas foi realizada em doentes não submetidos a tratamento prévio com quimioterapia sistémica e com elevada expressão de PD-L1 (TPS ≥ 50%) e sem mutação EGFR ou translocação ALK. O estudo aleatorizou 305 doentes para receberem pembrolizumab (200 mg a cada três semanas) ou quimioterapia SOC de escolha do investigador baseada em platina (pemetrexed+carboplatina, pemetrexed+cisplatina, gemcitabina+cisplatina, gemcitabina+carboplatina ou paclitaxel+carboplatina). A terapêutica de manutenção com pemetrexed foi permitida para doentes com histologias não-escamosas.

Para além desta indicação, a FDA aprovou igualmente uma atualização de informação do pembrolizumab, para que fossem incluídos dados do estudo KEYNOTE-010 no tratamento de segunda linha ou mais, em doentes com CPCNP metastático cujos tumores expressem PD-L1 – tal como determinado através de teste aprovado pela FDA –, com progressão da doença durante ou após tratamento padrão por quimioterapia. Antes de serem tratados com pembrolizumab, os doentes devem ter confirmada a progressão da doença na terapêutica aprovada pela FDA para alterações genómicas tumorais de EGFR ou ALK antes de receberem pembrolizumab.

O pembrolizumab está aprovado para o tratamento de primeira linha de CPCNP metastático, numa dose fixa de 200 mg, a cada três semanas até progressão da doença, toxicidade inaceitável, ou até 24 meses em doentes sem progressão da doença.

Resultados comentados à luz da prática clínica

Os resultados recém-divulgados de pembrolizumab no CPNPC avançado representam uma alteração do paradigma de tratamento deste tipo de tumor. Como lembra a Dr.ª Encarnação Teixeira, pneumologista do Centro Hospitalar Lisboa Norte, em entrevista à My Oncologia, “hoje em dia, a terapêutica é cada vez mais personalizada. As equipas médicas não se limitam a diagnosticar a presença de cancro do pulmão, é necessário caracterizar melhor a doença”. Este avanço trouxe benefícios, evitando muitas vezes custos e toxicidade de terapêuticas desnecessárias. Para a especialista, o facto de existirem “terapêuticas dirigidas a grupos de doentes com uma elevada probabilidade de eficácia” é relevante e esta aprovação de pembrolizumab “é uma mais-valia muito boa para estes doentes” com tumores com expressão de PD-L1 ≥ 50%.

Esta é a primeira vez que uma terapêutica alcança um benefício de PFS significativo sobre os dupletos de quimioterapia com platinos, até aqui considerado o standard-of-care em primeira linha no carcinoma pulmonar de não pequenas células sem mutações driver, apresentando uma sobrevida livre de progressão de 10,3 meses, “o que não acontece com nenhum dos dupletos de platino”.

Quando questionada sobre a validade deste biomarcador para a decisão da terapêutica de segunda linha, a médica refere que este “pode ajudar, embora não seja decisivo”. Na realidade, existem doentes “com tumores de expressão negativa de PD-L1 e que respondem” positivamente à terapêutica.

Importância da expressão de PD-L1 na seleção de doentes para tratamento

Apesar de a expressão de PD-L1 ter “algumas fragilidades, nomeadamente a heterogeneidade intratumoral, os testes com diferentes anticorpos, com cut-off diferentes”, a Dr.ª Encarnação Teixeira admite que este é um biomarcador “preditivo de resposta e de sobrevivência”. Em termos práticos, a pneumologista adianta que os serviços hospitalares estão já a preparar-se para utilizar este biomarcador como ferramenta no diagnóstico, “e isso vai ser muito bom, para definirmos a terapêutica de primeira linha”.

Também a Prof.ª Doutora Reshma Rangwala, cientista principal sénior do Programa de Investigação Clínica em Oncologia da MSD e uma das principais investigadoras do estudo KEYNOTE-024, refere que “o PD-L1 é um biomarcador extremamente valioso neste momento”. A investigadora refere, a propósito do ensaio KEYNOTE-024, “os doentes com os níveis mais elevados de expressão de PD-L1 - definidos como tumor proportion score (TPS) >50% - têm um significativo benefício de sobrevivência livre de progressão (PFS) e sobrevivência global (OS) com pembrolizumab”. 

“Por outro lado, temos também dados de múltiplos ensaios clínicos que demonstram que doentes com níveis mais baixos de expressão deste biomarcador não têm tanto benefício com a imunoterapia”, refere a investigadora em entrevista à My Oncologia. “Quanto mais elevadas forem as taxas de expressão de PD-L1, maior a eficácia e o benefício de sobrevivência que estes doentes podem alcançar”.

A propósito dos doentes PD-L1 negativos, a Prof.ª Doutora Reshma Rangwala refere que estes “não têm um benefício maior com pembrolizumab do que o esperado com a quimioterapia, contrastando com os doentes com níveis elevados de expressão, nos quais se observam taxas de resposta muito mais elevadas do que as esperadas com os citotóxicos”.

“Acreditamos que há um papel para o pembrolizumab nos doentes PD-L1 negativos, mas será provavelmente em associação com outros agentes, como demonstrado no estudo KEYNOTE-021, no qual a associação de pembrolizumab a quimioterapia, como carboplatina e pemetrexed, se associa a um benefício notável mesmo em doentes com baixa ou nenhuma expressão de PD-L1”, conclui.

Republicado por:RM Consult