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terça-feira, 29 de março de 2016

TRANSMISSÃO PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA DO VÍRUS DA ZIKA

TRANSMISSÃO PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA DO VÍRUS DA ZIKA
O crescimento acelerado de síndromes motivadas pelo vírus Zika, microcefalia e Guillan-Barré [1 e 2], identificadas particularmente a partir do segundo semestre de 2015, associadas a transmissão inicialmente atribuída ao mosquito “aedes aegyptis”, como grande indutor da multiplicação da “epidemia”, praticamente uma “pandemia”, que poderá afetar mais de 4 Milhões de pessoas, principalmente em Países da América Latina [3], acendeu o sinal de alerta vermelho na Comunidade Médica e Científica mundial.

Toda Comunidade está mobilizada na execução de pesquisas, desenvolvimento, fabricação e disponibilização de antígenos, soros, vacinas, medicamentos, kits diagnósticos e outros mecanismos para controlar o vetor do vírus Zika, que é um patógeno zoonótico, natural e experimentalmente hospedado em primatas não-humanos [4], em camundongos albinos suíços [5, 6].

Macacos Rhesus podem ser a fonte e o habitat natural do vírus que causa infecções humanas, trazido pelo seu principal vetor o mosquito “Aedes aegypti”, e multiplicado principalmente, pela picada, quando transmite para hospedeiros humanos susceptíveis.

As notificações têm evidenciado que o mosquito é o principal vetor, mas outras formas de transmissão, não menos importantes, foram identificadas, como a transplacentária e perinatal [7, 8].

Antes desta recém associação, ocorrida no final do ano de 2015, do vírus ZIKA com os casos de microcefalia, nenhum estudo no mundo estabeleceu relação, mas, hoje há um crescimento exponencial de casos e estudos [8,9], só no Brasil o Ministério da Saúde está investigando 4.293 dos 6.671 casos notificados de mulheres grávidas, os fetos e crianças recém-nascidas [9] com risco e evidências de microcefalia. Dos 1471 casos já investigados, 907 foram confirmados, conforme dados fechados e divulgados pelo MS em 19 de março, ultimo que deram conta de 198 óbitos.
Distribuição dos casos notificados de microcefalia por UF, até 19 de março de 2016

Regiões e Unidades Federadas
Casos de Microcefalia ou malformações, sugestivos de infecção congênita
Total acumulado 1 de casos notificados de 2015 a 2016
Em investigação
Confirmados
Descartados
Brasil
4.293
907
1.471
6.671

Vários países da América Latina, como Colômbia também já detectaram anomalias do sistema nervoso central, o vírus da Zika foi detectado em recém-nascidos, placenta e cordão umbilical, bem como em mulheres grávidas por RT-PCR [8, 9]. Pelo menos até agora não se identificou transmissão associados ao vetor ou ao vírus em leite materno.
Contaminações transmitidas por outros mecanismos, que não induzidas pelo principal vetor multiplicador, que é o mosquito, foram identificadas, através de:
ü  Transmissão sexual, relatados [10-12]
ü  Saliva humana [13]
ü  Sangue, Sémen, e Urina [14]
Recentemente se detectou, após 62 dias de infecção, um paciente [15] no sémen e urina. Outro, após 14 dias [16]
A grande preocupação silenciosa está centrada em fortes suspeitas [17, 18] da propagação por:
ü  TRANSFUSÃO DE SANGUE, e
ü  TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS
Casos de contaminação por acidentes laboratoriais ou por zoonoses [17], também, tem sido relatado, embora preocupe as autoridades sanitárias, são em menor intensidade.

Os casos primários já identificados estão sendo amplamente estudados e pesquisados pela Comunidade Científica e Médica, que já apresentam alguns resultados, notadamente na questão dos diagnósticos, embora outras soluções como a vacina ou ainda, medicamentos para o tratamento mais específico, só deverão se transformar em realidade nos próximos 2 a 3 anos.

Os meios secundários de transmissão como os mecanismos, potencialmente, induzidos pelo TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS e a TRANSFUSÃO DE SANGUE se transformam em grande preocupação das Autoridades Sanitárias, já que os testes em CD4 na plataforma NAT, e os demais preconizados hoje para o controle viral do plasma fresco congelado, realizados nos Hemocentros, não detectam os “flavivirus”

As ações de Vigilância em Saúde deverão estabelecer Instruções Normativas e Procedimentos que promovam a prevenção e controle do vetor, mas também devem considerar todas as formas de transmissão, promovendo e estabelecendo estratégias para reduzir novas infecções deste arbovírus, que ainda precisam de mais avaliação básica, epidemiológica e clínica, a fim de esclarecer e compreender seu impacto real sobre a saúde humana.

Zika representa um verdadeiro desafio para a comunidade médica e científica, bem como para o mundo [20].

Dentro dos cuidados com o SANGUE uma das soluções em avaliação, pelas Autoridades Sanitárias, é o processamento, de todo PLASMA FRESCO CONGELADO destinado às TRANSFUSÕES, pelo método de inativação viral por Solvente Detergente, como preconizado pelo FDA
Recommendations for Donor Screening, Deferral, and Product Management to Reduce the Risk of Transfusion-Transmission of Zika Virus
…..
Regarding measures to help prevent ZIKV transmission through blood products, ZIKV is likely cleared by the existing viral inactivation and removal methods that are currently used to clear viruses in the manufacturing processes for plasma-derived products.  For example, these viral clearance steps for various products may include pasteurization, solvent/detergent (S/D) treatment and incubation at low pH (Refs. 25, 26, 27).  These methods are highly effective in clearing lipid-enveloped viruses in plasma-derived products, but are not generally applicable for use in blood and blood components intended for transfusion.  However, an S/D treated pooled plasma product has been FDA-licensed and is commercially available.
….
U.S. Department of Health and Human Services
Food and Drug Administration
Center for Biologics Evaluation and Research
February 2016

Seguindo a recomendação o processamento com solvente detergente se apresenta como o método mais seguro e eficaz para garantir a inativação viral dos “flavivirus”, potencialmente, presentes no plasma humano.

O processo consiste no tratamento do plasma fresco congelado em pool de aproximadamente 1000 doações que é pré filtrado [1.0 micra] para remoção de resíduos, em seguida o bulk é submetido ao tratamento com solvente detergente em reator fechado, de onde é extraído o TNBP utilizado na fase liquida, posteriormente filtrado para redução maior de resíduos onde é também retirado o Octoxinol utilizado no processo. O bulk é processado por cromatrografia do ligante para captura de um Prión específico, passando para o processo estéril de filtração para posterior envase primário asséptico, identificação, rotulação, vácuo e imediato congelamento a – 60 C, armazenado a 30C para dispensação. O lote passa pelo processo de controle de qualidade com os mesmos rigores preconizados pelo produto novo.

A tecnologia aplicada em plasma inativado é utilizado em mais de 38 Países com mais de 4.5 milhões de pacientes com diferentes indicações para uso assegura a minimização dos patógenos envelopados: HIV, HBV, HCV, VWN, CMV, EBV, Zika, CHIKV, DENGUE, SARS-CoV, Varíola maior, Ebola, Marburg, Lassa e não envelopados, como: HAV, ParvoB19, VHE e as proteínas: Prions.

O plasma processado pelo método S/D também minimiza os anticorpos de neutrófilos humanos (anti-HNA) e os anticorpos para antígenos de leucócitos humanos (anti-HLA) além dos lipidos biotivos que induzem o TRALI que é uma das principais causas de mortes relacionadas com as transfusões. 

O desenvolvimento de políticas de sangue e de regulação específicas, juntamente com a evolução tecnológica, levou a melhorias significativas na segurança do sangue em todo mundo e agora poderá estar acessível para o povo brasileiro.

O País conta com 2079 serviços de hemoterapia públicos e privados, sendo que 1.451 unidades que realizam procedimentos transfusionais com produtos fornecidos por outro serviço de hemoterapia.
A autoridade regulatória precisa, além de induzir o cumprimento das normas, olhar à frente no campo preventivo para a potencial existência de outros fatores que podem trazer riscos.

Essas abordagens incidem na responsabilidade pública e na preocupação ética quanto aos riscos desconhecidos ou não percebidos, como no caso de novos agentes transmissíveis pelo sangue (Dengue, Chicungunya, Zika, Leishmania sp, variantes de vírus da gripe, West Nile virus, entre outros).

Introduzir novas tecnologias para minimização de patógenos envelopados ou não, redução da presença de proteínas, e outros anticorpos, antígenos e lipídios que induzem o TRALI podem impactar positivamente sobre, alergias, efeitos adversos e na mortalidade induzida por transfusão.

Esse alerta demanda do Gestor Público e do Órgão Regulador conhecimentos atualizados, e, investimentos, proporcionalmente reduzidos, até mesmo quando comparados com as atuais despesas com os testes realizados no plasma, sem garantias de inativação.

Outras infraestruturas públicas voltadas para pesquisa, desenvolvimento, aquisição de plataformas tecnológicas que permitam melhor governança centralizada do plasma brasileiro, deveriam ser incentivadas, antecipando ameaças, gerenciando riscos transfusionais com a inativação viral do plasma pelo método solvente detergente

O uso clínico apropriado de plasma inativado e o monitoramento de hemovigilância serão amplamente beneficiados com o desenvolvimento de parcerias públicas que permitem avançar na perspectiva de aumento do acesso a produtos e serviços seguros e de qualidade a toda população.

References

1.      Heymann DL, Hodgson A, Sall AA, Freedman DO, Staples JE, Althabe F, Baruah K, Mahmud G, Kandun N, Vasconcelos PFC, et al. Zika virus and microcephaly: why is this situation a PHEIC? Lancet. 2016;387(10020):719–21.
2.      RodriguezMorales AJ. Zika and microcephaly in Latin America: an emerging threat for pregnant travelers? Travel Med Infect Dis. 2016;14(1):5–6.
3.      Campos GS, Bandeira AC, Sardi SI. Zika virus outbreak, Bahia, Brazil. Emerg Infect Dis. 2015;21(10):1885–6.
4.      RodriguezMorales AJ. Zika: the new arbovirus threat for Latin America. J Infect Dev Ctries. 2015;9(6):684–5.
5.      Dick GW. Zika virus. II. Pathogenicity and physical properties. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1952;46(5):521–34.
6.      Dick GW, Kitchen SF, Haddow AJ. Zika virus. I. Isolations and serological specificity. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1952;46(5):509–20.
7.      Besnard M, Lastere S, Teissier A, CaoLormeau V, Musso D. Evidence of perinatal transmission of Zika virus, French Polynesia, December 2013 and February 2014. Euro Surveill. 2014;19(13):20751.
8.      Mlakar J, Korva M, Tul N, Popovic M, PoljsakPrijatelj M, Mraz J, Kolenc M, Resman Rus K, Vesnaver Vipotnik T, Fabjan Vodusek V et al. Zika virus associated with microcephaly. N Engl J Med 2016.
9.      SchulerFaccini L, Ribeiro EM, Feitosa IM, Horovitz DD, Cavalcanti DP, Pessoa A, Doriqui MJ, Neri JI, Neto JM, Wanderley HY, et al. Possible association between Zika virus infection and microcephaly—Brazil, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65(3):59–62.
10.   PatinoBarbosa AM, Medina I, GilRestrepo AF, RodriguezMorales AJ. Zika:
another sexually transmitted infection? Sex Transm Infect. 2015;91(5):359.
11.   Musso D, Roche C, Robin E, Nhan T, Teissier A, CaoLormeau VM. Potential sexual transmission of Zika virus. Emerg Infect Dis. 2015;21(2):359–61.  12. Foy BD, Kobylinski KC, Chilson Foy JL, Blitvich BJ, Travassos da Rosa A, Haddow AD, Lanciotti RS, Tesh RB. Probable nonvectorborne transmission of Zika virus, Colorado, USA. Emerg Infect Dis. 2011;17(5):880–2.
13.   Musso D, Roche C, Nhan TX, Robin E, Teissier A, CaoLormeau VM. Detection of Zika virus in saliva. J Clin Virol. 2015;68:53–5.
14.   Gourinat AC, O’Connor O, Calvez E, Goarant C, DupontRouzeyrol M. Detection of Zika virus in urine. Emerg Infect Dis. 2015;21(1):84–6.
15.   Barry A, Pasco H, Babak A, Sarah L, Daniel C, Emma JA, Andrew JS, Timothy JB, Roger H. Detection of Zika virus in semen. Emerg Infect Dis. 2016. doi:10.3201/eid2205.160107.
16.   de M Campos R, CirneSantos C, Meira GLS, Santos LLR, de Meneses MD, Friedrich J, Jansen S, Ribeiro MS, da Cruz IC, SchmidtChanasit J et al. Prolonged detection of Zika virus RNA in urine samples during the ongoing Zika virus epidemic in Brazil. J Clin Virol. 2016;77(4):69–70.
17.   Marano G, Pupella S, Vaglio S, Liumbruno GM, Grazzini G. Zika virus and the neverending story of emerging pathogens and transfusion medicine. Blood transfus. 2015. doi:10.2450/2015.006615.
18.   Hennessey M, Fischer M, Staples JE. Zika Virus spreads to new areas— region of the Americas, May 2015–January 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65(3):55–8.
19.   Leung GH, Baird RW, Druce J, Anstey NM. Zika virus infection in Australia following a monkey bite in Indonesia. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2015;46(3):460–4.
20.   RodriguezMorales AJ, VillamilGomez W. The challenge of Zika in Colombia and Latin America: an international health emergency. Infectio. 2016;20(2):59–61.

Sobre Inativação Viral do Plasma
*        [1].  Zanluca C, de Melo VC, Mosimann AL, Dos Santos GI, Dos Santos CN, Luz K. First report of autochthonous transmission of Zika virus in Brazil.      Mem Inst Oswaldo Cruz. 2015; 110:569–72. http://dx.doi.org/10.1590/0074-02760150192
*        [2]Musso D, Nhan T-X. Emergence of Zika Virus. Clin Microbiol 2015, 4:5 http://dx.doi.org/10.4172/2327-5073.1000222
*        [3] Pan American Health Organization (PAHO). Zika Virus Infection: Geographic Distribution. Available online: http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_topics&view=readall&cid=8096&Itemid=41484&lang=en
*        [4] Zika virus at CDC. Areas with Zika: Countries and territories with active Zika virus transmission http://www.cdc.gov/zika/geo/index.html
*        [5]Musso D, Nhan T, Robin E, Roche C, Bierlaire D, Zisou K et al. Potential for Zika virus transmission through blood transfusion demonstrated during an outbreak in French Polynesia, November 2013 to February 2014. Euro Surveill. 2014 Apr 10; 19(14). pii: 20761.
*        [6]Aubry M, Finke J, Teissier A, Roche C, Broult J, Paulous S et al. Seroprevalence of arboviruses among blood donors in French Polynesia, 2011-2013. Int J Infect Dis. 2015 Dec; 41:11-2. doi: 10.1016/j.ijid.2015.10.005.
*        [7]. Aubry M, Richard V, Green J, Broult J, Musso D. Inactivation of Zika virus in plasma with Amotosalen and ultraviolet A illumination. Transfusion. 2016 Jan; 56(1):33-40. doi: 10.1111/trf.13271.
*        [8] European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Rapid risk assessment: Zika virus infection outbreak, Brazil and the Pacific region – 25 May 2015. Stockholm: ECDC; 2015 http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/rapid-risk-assessment-Zika%20virus-south-america-Brazil-2015.pdf
*        [10] Pealer et al. Transmission of West Nile virus through blood transfusion in the United States. N Engl J Med 2003; 349(13):1236-45.
*        [11] Chuang et al. Review of dengue fever cases in Hong Kong during 1998 to 2005. Hong Kong Med J 2008; 14(3):170-7.
*        [12] MMWR Morb Mortal Wkly Rep Yellow Fever 2010; 59(2):34-7.
*        [13] Besnard M, Lastère S, Teissier A, Cao-Lormeau VM, Musso D. Evidence of perinatal transmission of Zika virus, French Polynesia, December 2013 and February 2014. Euro Surveill. 2014;19(13):pii=20751.
*        [14] Lanciotti RS, Kosoy OL, Laven JJ, Velez JO, Lambert AJ, Johnson AJ et al. Genetic and serologic properties of Zika virus associated with an epidemic, Yap State, Micronesia, 2007. Emerg Infect Dis. 2008; 14:1232–9. DOI: 10.3201/eid1408.080287
*        [15] Gourinat AC, O’Connor O, et al. Detection of Zika Virus in Urine. Emerg Infect Dis. 2015; 21:84-86 DOI: http://dx.doi.org/10.3201/eid2101.140894.
*        [16] Ioos S, Mallet HP, et al. Current Zika virus epidemiology and recent epidemics. Med Mal Infect. 2014 Jul; 44(7):302-7.
[17]  Duffy MR, Chen TH, Hancock WT, Powers AM, Kool JL, Lanciotti RS et al. Zika Virus Outbreak on Yap Island, Federated States of Micronesia. N Engl J Med. 2009; 360:2536-43.

Artigo preparado com base em matérias públicas de diversos autores e informações de catálogo do detentor da tecnologia.

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