Livre de epítopos de glicanos
não humanos antigênicos, com uma elevada afinidade de ligação ao fator de von
Willebrand; nula ou reduzida incidência de inibidores, maior meia vida do
produto em adultos/adolescentes17.1h5 (15.1h em n=66)4 comparado a 12.0h6 (12
a <16 anos; >16 anos), induzir a redução da frequência de
tratamento profilático em cerca de 1/3
A melhor eficácia do produto
permitirá ao Ministério da Saúde ampliar a disponibilização do Fator VIII
recombinante de 4ª Geração, sem onerar os cofres públicos, reduzindo os custos
de tratamento
ANVISA publicou, hoje(02) no
DOU, o registro do produto.
A seguir disponibilizamos
outras informações sobre o NUWIQ
Desafios no tratamento
da Hemofilia A
A Hemofilia A é um transtorno
da coagulação sanguínea. Afeta pacientes do sexo masculino e se caracterizam
por um nível de Fator VIII da coagulação sanguínea <1%. No Brasil estão
cadastrados 9616 pacientes Hemofílicos A [1]. Estes pacientes requerem uma terapia
regular de reposição desta proteína (FVIII) de forma a evitar ou a
deter os episódios hemorrágicos musculares ou articulares que caracterizam esta
patologia.
Numa linha cronológica
encontramos desde 1970´s os concentrados de FVIII, preparados e purificados a
partir do plasma humano de doadores sãos. Trata-se de uma opção de tratamento
válida, no entanto insuficiente para tratar esta patologia que afeta 8 por cada
100.000 indivíduos do sexo masculino [2], pois o FVIII apresenta-se numa
concentração muito baixa (200 mg FVIII/litro) no plasma de um doador
saudável e o plasma humano é em si mesmo um recurso limitado.
Para suprir esta necessidade
surge na década de 90 a primeira molécula de FVIII fabricada num biorreator,
por tecnologia recombinante. O conceito é incluir a sequência genética que
codifica o FVIII no DNA de uma célula, fabricar milhões de cópias desta célula
original que no seu ciclo de vida produzirá FVIII recombinante.
Do ponto de vista clínico a
introdução do FVIII recombinante – está associada, conforme amplamente descrito
na literatura, a uma maior incidência no desenvolvimento de inibidores [1].
O aparecimento de inibidores no paciente hemofílico, corresponde ao
desenvolvimento de anticorpos por parte do sistema imunitário, que identifica o
FVIII exógeno infundido como uma proteína não reconhecida e
por isso a neutraliza e destrói. Em termos clínicos o paciente com inibidores
“não responde” a terapia, ou seja, o episódio hemorrágico não é detido. Como
estes pacientes podem sofrer qualquer tipo de episódio espontâneo de
sangramento, considere-se a gravidade de um sangramento do Sistema nervoso
Central ou das vias respiratórias superiores.
O desenvolvimento de
inibidores no tratamento da hemofilia A, é considerado um Eventos
Adverso Grave ao medicamento de reporte obrigatório e a comunidade
médica que trata esta patologia, o considera como a complicação mais
severa que estes pacientes podem sofrer.
Classificação de concentrados
de FVIII recombinantes
Do ponto de vista industrial,
a fabricação do FVIII recombinante, evolui numa primeira fase na
forma como se alimenta o “Banco de células” – as primeiras gerações
usaram sucessivamente: albumina bovina, insulina, aprotinina, mais tarde
albumina humana e hoje em dia utilizam-se nutrientes recombinantes de forma que
a alimentação do “banco de células” não constitua uma porta de
entrada a contaminantes de origem humana ou animal potenciais vetores
portadores de vírus.
A evolução da fabricação
industrial prosseguiu na linha celular selecionada como Banco de
Células. Esta alteração no processo objetiva a redução do risco de
transmissão de patógenos virais e o risco de desenvolvimento de
anticorpos contra proteínas estranhas Tabela 1.
Tabela 1. Classificação da
Geração de Produtos rFVIII de acordo com o Processo de Fabricação [2]
Por exemplo, dos três produtos (BDDrFVIII B domain deleted na sua versão inglesa) atualmente aprovados pela FDA, dois são produtos de terceira geração - Xyntha® e NovoEight®, uma vez que são produzidos em células CHO (Chinese Hamster Ovary) uma linha de células de hamster e na ausência de quaisquer proteínas adicionais humanas ou animais. Pelo contrário, Eloctate® é produzido em células HEK, uma linha de células humanas e na ausência de proteínas humanas ou animais [2]. Eloctate® foi, portanto, a primeira geração de BDDrFVIII produto aprovado pela FDA.
Nuwiq.® está
presente no mercado mundial desde 2014 e foi o segundo produto rFVIII
de 4ª geração licenciado pela FDA [3].
Advate® vs.
Nuwiq
Advate é um concentrado de
rFVIII de 3ª geração licenciado na FDA em 25 de Julho de 2003.
Tabela 2 – Tabela resumo dos
produtos recombinantes usados no tratamento dos transtornos da coagulação -
publicada em 2008 [4].
1 - Dados Farmacocinéticos
comparativos
|
Produto
|
Nuwiq.®
|
Advate®
|
|
|
Vida média t1/2 em
crianças (OS,PI)
|
11.9h5
(2 a 5 anos)
|
9.5h6
(2 to <5 anos)
|
|
|
13.1h5
(6 a ≤ 12 anos)
|
11.2h6
(5 a <12 anos)
|
||
|
Vida média t1/2 em
adolescentes/adultos (OS,PI)
|
17.1h5
(15.1h em n=66)4 |
12.0h6
(12 a <16 anos; >16
anos)
|
|
OS – One Stage método de
doseamento do FVIII de;
PI Informação de Prescrição
(informação para o professional de saúde)
Tabela 3 – Vida média de Nuwiq
& Advate nos diferentes grupos etários.
2 - Dados comparativos de
Eficácia Clinica
|
Produto
|
Nuwiq.®
|
Advate®
|
|
% ES resolvido com 1 infusão
|
90.3%*4 /
-**
|
- */ 81%**6
|
|
Eficácia no controle de ES
(excelente/boa)
|
94.4%*7 /
-**
|
- * / 86%**6
|
|
% pacientes com zero
sangramentos (≥ 6m em PP)
|
73%8
|
26.5%9
|
|
ABR média durante a PP
|
0.08
|
2.09
|
|
Intervalo médio de
dosificação durante a PP
|
3.5 dias 8
|
3 dias 9
|
|
% pacientes com ≤2 infusões
por semana
|
58%8
|
n.a.
|
|
Dose média
semanal [IU/kg peso]
|
85.3* / 95.2*8
|
1009
|
PP – Profilaxia personalizada
ABR – Anual Bleeding rate –
taxa anual de sangrado
** - a-demanda e controle de
episódios de sangrado
Tabela 4 – Dados comparativos
de Eficácia Clínica
3 - Dados comparativos de
Segurança Clinica - Inmunogenicidade
|
Produto
|
Nuwiq.®
|
Advate®
|
|
Inibidores de alto título em
PUPs
|
12.8%10
(8/66 PUPs)
|
desconhecido*
|
|
Total de inibidores em
PUPs
|
20.8%10
(13/66 PUPs)
|
desconhecido*
|
|
Inibidores em PTPs
|
0.0%5,8
(0/190 PTPs) |
0.4%6
(1/276 PTPs)
|
PUP – Previously untreated patients – pacientes nunca
antes tratados
PTP – Previously treated patients – pacientes
previamente tratados
*15.6(7/45)alto título; 35.6(16/45)todos.
67% dos pacientes eram MTPs (pacientes mediamente tratados)
Tabela 5 – Dados de
comparativos de Segurança Clínica
Estudo SIPPET
De 14 de janeiro de 2010 a 01
de dezembro de 2014, o Estudo SIPPET reuniu os dados de 303 pacientes
pediátricos de 14 países, espalhados por 42 Centros. Este estudo randomizado
avaliou a incidência de inibidores do fator VIII entre pacientes tratados com
fator VIII derivado de plasma humano contendo fator von Willebrand ou com Fator
VIII recombinante. Os pacientes preencheram os critérios de elegibilidade (sexo
masculino, idade <6 anos, Hemofilia A grave e nenhum tratamento prévio com
qualquer concentrado de fator VIII, ou apenas um tratamento mínimo com
componentes sanguíneos). Na avaliação foram incluídos 251 pacientes PUP´s [11].
A taxa de desenvolvimento de
inibidor de alto título de 12,8% que o estudo em curso GENA-05 com Nuwiq em
PUP´s aponta é bastante promissora quando comprada com os resultados do estudo
SIPPET, que representa o uso clinico dos concentrados de FVIII de 3ª geração
bem como dos concentrados de FVIII plasmáticos estabilizados com FvW.
Elementos científicos
que suportam o bom desempenho clínico de Nuwiq.®
O desenvolvimento do Fator
VIII recombinante numa linha celular humana produziu uma molécula de
FVIII de nova geração completamente sulfatada, sem modificação
química, ou fusão com qualquer outra proteína. Deste modo não contém
epítopos de glicanos não humanos antigênicos, com uma elevada afinidade de
ligação ao fator de von Willebrand, e com um padrão de modificações
pós-tradicionais (MPT) comparáveis às do Fator VIII derivado do plasma humano
[11,12,13,14,15,16].
Cientificamente o racional
suporta estas características: uma vez terminada a etapa de síntese de toda a
cadeia de aminoácidos (que constitui a molécula de FVIII) que ocorre no núcleo
da célula, o FVIII sofre importantes Modificações pós-traducionais
(MPT) no citoplasma da célula (em particular a glicosilação no aparelho de
golgi e a sulfatação no retículo endoplasmático). Sem estas modificações a
molécula de FVIII não é completamente funcional [15,16].
Estas modificações pós
traducionais são específicas de cada espécie. Desta forma faz todo o
sentido, que um fármaco destinado a um paciente humano, seja sintetizado
bioquimicamente numa linha celular humana.
Até à 3ª geração, todos os
concentrados de FVIII recombinantes foram desenvolvidos em linhas celulares
animais: CHO (Células de ovário de hamster chinês) e BHK
(células de rim de hamster bebê) enquanto que Nuwiq marca o início da 4ª
geração da tecnologia recombinante industrial ao optar por uma linha celular
de origem humana, HEK - células de embrionárias de rim humano.
Os produtos FVIII
recombinantes derivados de linhas celulares de hamster apresentam os epítopos
antigênicos não humanos. Portanto, o aparecimento de inibidores em pacientes
tratados com este tipo de rFVIII é muito maior (44,5%) em comparação com os
doentes tratados com os produtos de FVIII derivados do plasma humano (26,8%)
quando considerados todos os tipos de inibidor [11].
Síntese final
Todas essas características do
novo Fator VIII recombinante desenvolvido a partir de linha celular humana
resultaram clinicamente em:
• Redução ou eliminação
do risco de desenvolvimento de inibidores de FVIII (porque ele não contém
epítopos antigênicos de glicanos).
Como Nuwiq® utiliza uma linha
celular humana para expressar o FVIII, não existem glicoformas de mamíferos
indesejáveis, tais como α-Gal (Galα1-3Galβ1-GlcNAc-R) e Neu5Gc (ácido
N-glicolilneuramínico) que constituem epítopos antigênicos em seres humanos.
Estes epítopos (α-Gal e Neu5Gc) são observados em concentrados de FVIII
recombinante produzidos em bancos de células de mamíferos não humanos [12,13].
Em resumo, o padrão de
sulfatação e glicosilação apresentado por Nuwiq® é comparável ao FVIII
existente no plasma humano.
Estas características reduzem
a imunogenicidade intrínseca do concentrado, ou o seu risco de desenvolver
inibidores, bem como potencializam e maximizam a união do FVIII ao FvW.
• Aumento da meia vida do
produto (devido à alta afinidade de ligação ao Fator de von Willebrand).
Fisiologicamente o FVIII
circula no sangue unido ao FvW, que sendo uma proteína maior o transporta e
protege. A união ao FvW prolonga a meia vida do FVIII, pois o FvW evita a sua
degradação e eliminação precoce devido à ação das proteases plasmáticas.
A capacidade de união entre o
FVIII e o FvW é uma característica que diferencia os concentrados de FVIII.
A união entre FVIII e FVW
apresentada por Nuwiq® foi de 10 a 20% mais elevada do que para ReFacto® e 30 a
40% mais elevada do que a dos dois produtos recombinantes de cadeia completa:
Kogenate® e Advate®.
• Ganhos econômicos - Ao
reduzir a incidência de inibidores e aumentar a meia vida do produto, a
frequência de tratamento profilático também é reduzida em cerca de 1/3,
reduzindo os custos de tratamento.
As vantagens adicionais do
produto são as seguintes:
Durante o processo de cultivo
celular e nas demais etapas do processo de purificação do Nuwiq®, se
utiliza um meio de cultura livre de qualquer material de origem animal ou
humana, podemos dizer que o Nuwiq® é completamente livre de produtos de origem
animal.
Todas as apresentações de
Nuwiq.® (250 UI, 500 UI, 1000 UI e 2000 UI) apresentam o mesmo volume de
infusão: 2,5 ml. (seringa pré-preenchida)
Considerando uma velocidade de
infusão de 4 ml/min, precisa cerca de 40 segundos para infundir cada
frasco.
A infusão de um volume
reduzido num curto espaço de tempo, assume especial relevância em hemofilia
onde as recomendações apontam para um tratamento profilático com 2 a 3 infusões
semanais. Estas características são particularmente importantes em pediatria.
Fica apresentado este novo
medicamento que está desde 2014 a chegar aos Centros de Hemofilia de todo o
mundo e que pela sua eficácia e segurança clinica constitui um avanço no
tratamento desta patologia crónica e um benefício para a comunidade hemofílica
brasileira.
Referências:
1. Dados de 2014
2. Dados da Federação
Mundial de Hemofilia
3. O dossiê de registro
de Nuwiq.® encontra-se submetido à ANVISA (expediente
0093174/15-8,
de 02/02/2015 como: 1528 – produto biológico- Registro de Produto Novo).
4. Keeling D. et al. Guideline on the selection and
use of therapeutic products to treat haemophilia and other hereditary bleeding
disorders, Haemophilia (2008), 14, 671–684
5. Nuwiq - Informação
para os profissionais de saúde Set 2015;
6. Advate - Informação
para os profissionais de saúde Maio 2015;
7. Valentino LA, et al.
Haemophilia 2014; 20(Suppl.1): 1–9;
8. GENA-21 data on file;
9. Valentino LA, et
al. J Thromb Haemost 2012; 10:359–67
10. GENA-05 interim data, data on file;
11. Peyvandi F, et al. N Engl J
Med 2016; 374: 2054–64.
12. Kannicht, C. et al. “Characterisation of the
post-translational modifications of a novel,
human cell
line-derived recombinant human factor VIII”, Thromb. Res. 2013; 131:78-88
13. Sandberg, H. et al. “Functional characteristics of
the novel, human-derived recombinant
FVIII protein
product, human-cl rhFVIII”, Thromb Res 2012; 130:108-17
14. Casademunt, E. et al. “The 1st recombinant
human coagulation factor VIII of human
origin: human cell
line and manufacturing characteristics”, Eur J Haematol 2012; 2012;
89:165-76
15. Valentino, LA. et al. “The first recombinant FVIII
produced in human cells – an update on
its clinical
development programme“ Haemophilia 2014; 20 (Suppl. 1):1-9
16. Kessler, C. et al. “Spotlight on the human factor:
building a foundation for the future of
haemophilia
A management“, Haemophilia 2014, 1-12
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